lunes, 3 de septiembre de 2007

Obj. 2-b: Principios de Genética para Profesionales de la Salud




Introducción

La publicación de la NCHPEG titulada Conceptos Básicos en Genética para los Profesionales de la Salud (Enero del 2001) sigue siendo una referencia útil para un grupo grande de personal de salud dedicado al desarrollo de iniciativas educativas en el área de la genética médica. El presente documento titulado Principios de Genética para Profesionales de la Salud, es una respuesta detallada relacionada con los contenidos básicos que deberían ser incluidos en actividades educativas relacionadas con la genética médica. Estos Principios se localizan primariamente en áreas de ciencias básicas relativas a la genética.
Tópicos relacionados con los aspectos prácticos aplicables a los pacientes concretos serán desarrollados posteriormente.
Esperamos que estos principios sirvan para desarrollar los contenidos de clases, cursos, grupos de discusión o cualquier otra actividad educativa vinculada a la genética. Desde ya, cada profesional profundizará los contenidos, de acuerdo al tipo de necesidades que desee resolver.

A. Principios relacionados con la diversidad biológica

1. La genética básicamente estudia las variaciones biológicas hereditarias.
2. La genética en el marco de la salud se refiere al impacto que estas variaciones tienen sobre la salud de los pacientes
3. La biología molecular estudia la estructura y función de las macromoléculas como los ácidos nucleicos y las proteínas.
4. “Genómica” es el estudio de la composición genética de los individuos (genoma)
5. “Proteómica” es el estudio de la estructura y función de las proteínas codificadas en los genes que componen el genoma.
6. Las variaciones genéticas individuales son las responsables de la variabilidad molecular y bioquímica de los individuos. Esta variabilidad se debe en parte a la composición variable de la secuencia del ADN. Y por ende de la composición de las bases que lo componen.
7. Las mutaciones son otro factor agregado que puede aumentar la variabilidad. Sin embargo, no todas las mutaciones poseen significado biológico. Algunas pueden ser deletéreas, otras pueden ser neutras y algunas pueden conferir ventajas evolutivas. Sin variación y sin mutaciones no habría diversidad y consecuentemente no habría evolución.
Estos principios ayudan a entender la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos, así como las obvias diferencias entre los seres humanos.
8. Las variaciones en los seres humanos son el resultado de la interacción entre los genes y el medio ambiente, las cuales varían entre personas en forma, cantidad y a lo largo del tiempo. Las variaciones tienen una expresión molecular en las secuencias diferentes de amino ácidos en las proteínas y en consecuencia en la estructura y función de las mismas. Ellas también se manifiestan en la enfermedad, la cual desde este punto de vista podría verse como un desbalance en la relación homeostática normal entre el genoma y el medio ambiente. Desde esta perspectiva, la genética y el estudio del genoma formarían las bases científicas del conocimiento necesario para la educación de los proveedores de la salud.
9. No existe un tipo fijo – un individuo arquetípico – en ninguna especie incluyendo al Homo sapiens. Una especie esta compuesta por una población de individuos únicos los cuales varían en cada una de sus cualidades. Estas incluyen sus rasgos, su metabolismo, sus respuestas inmunes, su estructura y su comportamiento. Todas estas cualidades, por extensión, modificarán la expresión de la enfermedad en cada individuo.
10. No existen límites genéticos definidos entre poblaciones alrededor del mundo y en realidad existe mayor variabilidad genética dentro de un mismo grupo que entre grupos. Desde este punto de vista es completamente irracional e insostenible usar esta información para separar o clasificar razas considerando su apariencia (fenotipo).
11. El genotipo para una determinada característica es el gen o genes asociados con esa característica. La expresión de estas características sé realice a través de los productos del gen que interactúan con el medio ambiente. Los mecanismos generales se expresan durante el desarrollo, la madurez y la vejez.
12. Algunas características (rasgos) humanos, incluyendo las enfermedades, resultan esencialmente de la acción del producto de un gen en particular. Otras, incluyendo la mayoría de las enfermedades comunes (p.ej. diabetes, hipertensión), resultan de la interacción de los productos de varios genes y el ambiente. Estas interacciones varían en el tipo, la duración y la intensidad a lo largo del tiempo.
13. El desarrollo de las enfermedades se puede entender a lo largo de tres períodos diferentes, aunque complementarios: a) la historia evolutiva de nuestra especie – en el sentido biológico y cultural -, la cual ha dado origen al genoma humano común a todos; b) la historia evolutiva individual de cada persona que resulta de la interacción de los genes y el medio; y c) la expresión actual de la enfermedad que resulta de la suma de los factores previos mas la interacción con factores específicos del momento.
13. La frase, “el gen para”, como en el caso “el gen para la fenilcetonuria” puede generar interpretaciones confusas. Puede implicar erróneamente que solamente factores genéticos son responsables de la enfermedad, dejando de lado las influencias del medio ambiente. La frase también puede sugerir que solo un gen es responsable de la enfermedad cuando en realidad mas de un gen puede ser el responsable o distintas variantes del mismo gen pueden estar involucradas (heterogeneidad genética y de locus. Los grupos sanguíneos y las variantes de hemoglobina son buenos ejemplos de heterogeneidad.
14. La provisión de servicios de Saluda basada en los avances de la genética, la cual incluye el estudio del genoma, se encuentra en una situación privilegiada desde el punto de vista de la prevención ya que estos conocimientos permiten analizar la interacción de los factores genéticos y del medio ambiente en un paciente en particular. Los cuidados basados en la genética se localizan primariamente en el individuo y no en la enfermedad en sí. La pregunta clave es “porqué esta persona padece esta enfermedad en este momento de su vida?”. Este tipo de cuidado reconoce la importancia de las variaciones individuales desde el punto genético, así como la historia personal del paciente sumadas a las influencias del medio ambiente, todo lo cual se conjuga para generar un determinado fenotipo que de alguna manera es la versión personal de una determinada enfermedad para un paciente particular.

B. Principios relacionados con la biología celular

1. La teoría celular clásica sostiene que cualquier tipo de vida está basada en la célula y que todas las células provienen de una célula original.
2. Las células pasan normalmente por una serie de etapas funcionales conocidas como ciclo celular. El ciclo celular, que incluye los procesos que llevan a la división de la célula, se encuentra bajo control genético. El cáncer, según esta teoría, resultaría de defectos en el ciclo celular. Debido a que estos defectos usualmente ocurren al nivel de los genes de las células somáticas, se suele decir que el cáncer es una enfermedad genética. Sin embargo como no todas las células germinales poseen los defectos, no todos los cánceres son hereditarios.
3. La división celular produce nuevas células.
4. La mitosis, un tipo de división celular, asegura la continuidad del material genético de una generación a la siguiente. La células somáticas contienen 46 cromosomas (el número diploide): 22 pares de autosomas y un par sexual (X y Y). Las células germinales humanas, ovocitos y espermatozoides, contienen 23 cromosomas (el número haploide). Un tipo especial de división celular – la meiosis – ocurre en la línea germinal. La meiosis posee dos efectos biológicos principales: reduce el número de cromosomas a 23 y aumenta la variabilidad genética a través de la segregación independiente y a través del intercambio del material genético entre los cromosomas homólogos (entrecruzamiento. Defectos en el mecanismo de la meiosis pueden resultar en anormalidades en el número estructura de los cromosomas.
6. El Homo sapiens y otros animales, los hongos, y las plantas poseen núcleos en sus células en los cuales se encuentran los cromosomas. Los cromosomas están compuestos por proteínas y ADN, el cual posee la información genética.
7. Las células humanas poseen mitocondrias. Las mitocondrias poseen su propio ADN (aparentemente como vestigio de ancestros de vida independiente). Este ADN posee información para una serie de proteínas útiles para las células. Mutaciones en el ADN mitocondrial son potenciales causas de enfermedades humanas.

C. Principios relacionados con la Genética Clásica (Mendeliana)

1. Nuestro conocimiento sobre el comportamiento de los cromosomas durante la meiosis, permite realizar predicciones relacionadas con el genoptipo de una generación a la siguiente.
2. Algunos rasgos (características) se heredan siguiendo un patrón autosómico dominante. Otros lo hacen siguiendo un patrón autosómico recesivo. Finalmente, algunos relacionados con el cromosoma X lo hacen siguiendo un patrón especial denominado ligado al sexo.
3. Los rasgos o característica son dominantes o recesivos. Los genes no lo son. Si bien es común referirse a los genes como dominantes o recesivos, estrictamente hablando es un concepto erróneo y debería dejar de usarse.
4. Las aberraciones en el comportamiento de los cromosomas durante la meiosis pueden resultar en anomalías numéricas que pueden tener serias consecuencias en el desarrollo y en el crecimiento. Algunas de estas alteraciones son más comunes en los hijos de madres añosas. Otros son más comunes durante la formación de los espermatozoides. La mayoría de las aberraciones cromosómicas pueden detectarse prenatalmente. Estas alteraciones son responsables de un número importante de muertes fetales, en menor medida de mortalidad infantil.
5. Nuestros conocimientos sobre el comportamiento de los genes en las poblaciones permiten realizar predicciones acerca de la presencia de genes específicos en una determinada población y por lo tanto realizar estimaciones de la frecuencia de los distintos fenotipos relacionados con estos genes.
6. Las últimas dos décadas ha mostrado una explosión en el entendimiento de formas no tradicionales de herencia ( no mendelianas) ayudando a comprender observaciones inexplicables. Estos mecanismos incluyen impronta genómica, repeticiones de trinuclótidos y epigénesis.

D. Bases moleculares de la genética

1. El ADN y el ARN son moléculas biológicas que poseen información codificada en forma digital. Este sistema de codificación es el código genético.
2. El ADN es la molécula primaria con información biológica común para casi todas las formas de vida en la tierra. Este hecho es un indicio de la continuidad de la vida a lo largo de la evolución.
3. El ADN por si mismo es incapaz de realizar mucho. Es el sistema de almacenamiento de la información genética, pero necesita de las proteínas para poner la información en acción. La trascripción y la traducción de la información contenida en el ADN se realizan con la ayuda de mecanismos celulares que emplean proteínas. Las proteínas participan en las funciones de los órganos y sistemas del cuerpo. Las propiedades que estas proteínas poseen difícilmente puedan ser entendidas o predichas utilizando la información contenida en el ADN sin la ayuda de conocimientos adicionales.
4. La estructura del ADN es la base para su propia duplicación. Esta se realiza habitualmente con gran precisión lo cual es crítico para la transmisión fidedigna de la información de una célula a la siguiente generación y de organismo en organismo entre generaciones sucesivas.
5. De vez en cuando durante la duplicación del ADN se producen errores. Las células poseen mecanismos que previenen y corrigen estos errores. De hecho muchos de estos mecanismos se han conservado desde bacterias hasta el hombre. Cuando los mecanismos de control fallan las mutaciones se producen. Algunas permanecen y son la base de los cambios evolutivos.
6. En la mayoría de los sistemas biológicos el flujo de la información sigue el siguiente flujo: ADN -> ARN -> proteínas. Los procesos involucrados son: duplicación del ADN, trascripción del ADN en ARN y traducción del ARN mensajero en proteína.
7. El ADN es susceptible de padecer errores causados por agentes del medio ambiente como la radiación y ciertas sustancias químicas. Este daño progresivo del ADN a lo largo de la vida contribuye de alguna manera al envejecimiento y a la generación del cáncer. Los errores que se generan en los testículos y los ovarios y que involucran las líneas germinales no son siempre correctamente reparados. Si estos errores persisten de una generación a la siguiente, cambios evolutivos pueden ser posibles.
8. Un gen es un segmento de ADN. Algunos genes poseen información para proteínas estructurales (p.ej. colágeno) y otros para enzimas (p.ej. lactasa). Otros genes poseen
funciones regulatorias las cuales son importantes para el control normal del desarrollo embrionario y para el adecuado funcionamiento celular.
9. Los genes ocupan lugares específicos en los cromosomas (los loci). Un gen puede tener 2 o más formas alternativas llamadas alelos, pero solamente un alelo al mismo tiempo puede ocupar un solo locus.
10. En sentido estricto las interacciones entre el ambiente y los genes son en realidad interacciones entre las proteínas (los productos de los genes) y el ambiente.

E. Principios relacionados con el desarrollo

1. Durante la vida los humanos pasan por tres fases básicas, el desarrollo que incluye la etapa embrionaria y la postnatal hasta alcanzar la madurez, la madurez y finalmente el envejecimiento. El pasaje de una etapa a la otra es un proceso continuo y en líneas generales, excepto por el nacimiento, es difícil decir cuando una etapa termina y la siguiente empieza.
2. Aunque todos los seres humanos pasan por todas las etapas, existen diferencias individuales en el ritmo con que los cambios ocurren.
3. El desarrollo embrionario comienza con la unión del espermatozoide y el ovocito II.
Este evento reestablece el número diploide de cromosomas de la especie e inicia una serie de complejos cambios que llevan al aumento del número de células así como la complejidad de las mismas lo cual permite el desarrollo de los tejidos, de los órganos y sistemas y finalmente del organismo completo.
4. El desarrollo embrionario se encuentra bajo control genético. Este se realiza a través de la activación e inactivación selectiva de los genes en tiempos y lugares específicos a lo largo del desarrollo.
5. El desarrollo, por otro lado, no es solamente el resultado de la acción de los genes.
Involucra la interacción de los genes con otros genes, con el ADN mitocondrial, con factores reguladores así como la acción coordinada de mecanismos celulares como la comunicación, migración, etc. Las interacciones de todos estos factores con el cambiante medio ambiente son también parte del proceso del desarrollo. La variabilidad de todos estos procesos, dentro de cierto rango de normalidad, hace posible la diversidad entre los individuos, la cual por otro lado es una característica distintiva de los seres vivos.
6. Los genes homeóticos, dentro de los genes involucrados con el desarrollo, parecen ser claves para el desarrollo normal ya que juegan un papel central en el establecimiento del plan general del desarrollo. Estos genes han sido conservados a través de la escala biológica incluyendo gusanos, moscas, ratones y humanos entre otros. La ubicación topográfica en los cromosomas esta conservada lo cual resalta el valor clave de estos genes. Estas propiedades han permitido que estudios en otras especies puedan, de alguna forma, ser utilizados para entender mejor el desarrollo humano.
7. Los logros del Proyecto de Genoma Humano a través del secuenciamiento del ADN, han posibilitado, y lo seguirá haciendo en el futuro, un entendimiento mas acabado de la estructura, función y regulación de los genes. De la misma forma el estudio de las proteínas involucradas con el desarrollo mejorara nuestra comprensión de los mecanismos involucrados en la creación de un nuevo individuo.
8. Los cambios evolutivos que llevan al desarrollo de una nueva especie, están sin duda relacionados con la partición de cambios en durante el desarrollo embrionario. Estos cambios son usualmente infrecuentes y muy raros, pero de vez en cuanto permiten el surgimiento a especies nuevas. La mayoría de los cambios no son muy drásticos de lo contrario serían no tolerados por el embrión y el desarrollo no sería viable.
9. La acción de factores ambientales tales como radiaciones, drogas o toxinas pueden interferir con el desarrollo normal produciendo la muerte del embrión o generando distintos tipos de malformaciones. El uso de diversas tecnologías permite hoy en día detectar prenatalmente estas alteraciones.
10. A diferencia de otras especies en las cuales los recién nacidos ya están maduros, el desarrollo del Homo sapiens continúa a lo largo de la infancia y la juventud es extendida. Esta característica presupone un cuidado muy particular e intensivo por parte de los padres y por otro lado expone al nuevo individuo a las potenciales agresiones del medio ambiente las cuales pueden interferir con el desarrollo.
11. Los cambios se suceden a lo largo de la vida en la madurez y en el envejecimiento.
Estos cambios están condicionados por la etapa previa y a su vez son la base para la etapa subsiguiente.
12. Algunas enfermedades que se manifiestan a partir de la madurez o inclusive en la vejez tienen su origen en cambios que ocurrieron previamente en la historia evolutiva del individuo.

F. Principios relacionados con las nuevas tecnologías de la genética

1. Los avances de la tecnología hacen posible que los genes puedan ser analizados y modificados en formas totalmente impensadas en el pasado reciente.
2. estas tecnologías permiten actualmente identificar, aislar y probar el funcionamiento de genes involucrados con las enfermedades. Es también posible realizar el mismo análisis para rasgos genéticos sin real significado clínico o por lo menos sin evidencia concreta del mismo. .
3. Al igual que otras tecnologías, las utilizadas en genética pueden funcionar mal, dar falsos resultados, ser utilizadas de manera deshonesta e inclusive ser utilizadas en contra de los pacientes por terceras partes interesadas en ello.
4. El crecimiento de las tecnologías relacionadas a la genética y la nueva información generada son poderosas herramientas para la comprensión de los factores genéticos relacionados con la salud humana tanto desde el punto de la investigación básica como de las aplicaciones clínicas. Finalmente es importante mencionar que esta misma tecnología y sus alcances trae aparejados reales riesgos relacionados con el uso indebido de la información genética generada por las mismas.



Desarrollado por:

Joseph D. McInerney, MA, MS
Director Ejecutivo, NCHPEG
y
Barton Childs, MD
Profesor Emérito de Pediatría
The Johns Hopkins School of Medicine

Revisado por el grupo de trabajo y educación de la NCHPEG’s

Traducido por Alejandro Iglesias, MD
Division of Genetics, Department of Pediatrics
Beth Israel Medical Center, New York

Obj. 2-a: APORTE DE LA GENÉTICA A LA MEDICINA



Aunque el descubrimiento de los cromosomas y su papel en la transmisión de los caracteres hereditarios se conocía desde finales del siglo XIX, la estructura química de los genes tardó en conocerse otros 40 años hasta los trabajos de Watson, Crick, y Ochoa.

La complejidad estructural y el volumen de información almacenada en los genes es de tal calibre, que las posibilidades de ahondar en su conocimiento o de someterlos a modificación han sido puras especulaciones hasta nuestros días. Lo mismo podría decirse de las implicaciones de los genes en manifestaciones más elaboradas de la conducta humana.

La situación comienza a modificarse profundamente hace una veintena de años, con una serie de descubrimientos tecnológicos de la ingeniería genética que se pueden resumir en tres fundamentales:

1. La aparición de los enzimas de restricción que permiten cortar los ácidos nucleicos en puntos determinados por la propia secuencia de bases

2. La técnica de Southern que ha permitido separar, visualizar y comparar en combinación con la anterior fragmentos de ADN.

3. La técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que ha posibilitado acelerar y abaratar los procesos de análisis genético.

ESTRUCTURA DEL DNA


El ADN o ácido desoxirribonucleico es el que contiene la clave de la información genética. Está situada generalmente en el interior del núcleo celular que procede la mitad del padre y la otra mitad de la madre, pero hay una parte en las mitocondrias que procede de la madre.

Aunque puede resultarle complejo, el DNA son cadenas de nucleótidos. Cada nucleótido contiene una base nitrogenada, una pentosa, un azúcar que es la 2- desoxirribosa y un grupo fosfato. Las bases son: la adenina, timina, guanina y citosina. El ARN o ácido ribonucleico tiene como misión la síntesis proteica, a través de la información que procede del ADN. La composición del ARN es similar a la del ADN. En vez de desoxirribosa utiliza de azúcar la ribosa, y las bases son las mismas con la excepción de que en vez de timina utiliza uracilo.

EL GEN Y SUS PATOLOGIAS POSIBLES


Denominamos gen a un fragmento de DNA que codifica un carácter. Lo hace dirigiendo la síntesis de una cadena de polipétidos, es decir varios aminoácidos juntos que forman parte de una proteína. Existen genes de diferente tamaño. Los genes se pueden alterar de las siguientes formas:

Deleciones: Pérdida de una secuencia de DNA o de una parte de un cromosoma

Duplicaciones: Duplicación de una parte de DNA en un cromosoma

Mutaciones puntuales: Cambio de material genético en un solo gen.

Expansiones: Aumentos patológicos de determinadas secuencias normales en un gen.La biología molecular permite:

1. Localizar el gen. Ello nos permite conocer en que cromosoma y en que región del cromosoma se encuentra el gen.Si queremos conocer cual es la probabilidad de que un individuo esté afectado por una enfermedad que solo sabemos la localización del gen, pero el gen no está identificado, estudiando solo la sangre del individuo no se puede alcanzar ninguna conclusión. Se requiere la sangre de los dos padres o de familiares afectos y sanos, y de esta forma se puede dar un diagnóstico de probabilidad.

2. Identificar el gen.Algunas enfermedades con el gen identificado, como la expansión de la distrofia miotónica, solo con la sangre del individuo en cuestión podemos conocer si es sano o enfermo o incluso el grado de gravedad. Ello puede hacerse incluso en el embrión.Sin embargo hay enfermedades como la distrofia muscular de Duchenne, que si bien un número de enfermos lo son por una delección del gen que es relativamente fácil de detectar, en otras ocasiones lo son por una mutación puntual, y ello es prácticamente imposible de encontrarlo. Es decir, no todas las enfermedades con genes identificados, el estudio de la sangre del individuo permite el diagnóstico en un 100%.

3. Encontrar el producto del gen.


No conocemos la causa ni el mecanismo por el que ocurren muchas enfermedades hereditarias. Si se conoce el gen que está alterado, ello permite buscar la proteína que sintetiza este gen y así de que forma se produce la enfermedad.

Un ejemplo muy claro de lo que acabo de mencionar es los descubrimientos que se han hecho de la distrofia de Duchenne y Becker. Ambas ocurren por afectación de un gen que dirige la síntesis de una proteína de gran tamaño denominada distrofina. Esta proteína tiene una gran importancia en el mantenimiento de la armazón del músculo.

También otras células del cuerpo, como en el sistema nervioso hay distrofina, pero en mucho menor cantidad. La distrofina está prácticamente ausente en el niño con Duchenne, una enfermedad grave que provoca la muerte del niño antes de los 20 años. La distrofina se encuentra en cantidades inferiores a lo normal, pero está presente en el Becker, una enfermedad más benigna que el Duchenne. Con el conocimiento del producto del gen se han podido explicar muchas cosas previamente desconocidas.


Genotipo, ambiente, fenotipo

Habitualmente, para que los genes específicos ejerzan su acción determinada se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado.

Por ejemplo, un determinado fenotipo producto del gen IA (que determina la aparición del grupo sanguíneo A), puede no producirse si existe otro gen H (localizado en otro sitio del genoma), que al interactuar con el gen IA a nivel de la ruta metabólica específica, impide que éste ejerza su efecto (resultando en un fenotipo distinto, en este caso grupo sanguíneo O). Por otra parte, existen condiciones ambientales que inciden en que un determinado gen se exprese o no. Por ejemplo, la focomelia (ausencia de extremidades) que puede ser producto de defectos en los "genes de focomelia", tambien puede producirse por causas ambientales (en individuos que no poseen los "genes de focomelia", tal como ocurre con la ingesta de talidomida durante el embarazo y que remeda el efecto de genes de focomelia).

Estos ejemplos muestran la importancia de la llamada Ecuación fundamental de la Genética:

GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO

Todo fenotipo es el resultado de un genotipo que se expresa en un determinado ambiente y de las interacciones entre ellos.

En general, los rasgos hereditarios humanos más comunes tales como color de ojos, de pelo, forma de pelo, peso, estatura, coeficiente intelectual (CI), etc., son rasgos que presentan una variación continua en la población, y poseen una herencia compleja. Ellos poseen una base genética de tipo multifactorial, de tipo aditivo. Es decir, existen varios genes ubicados en distintos cromosomas, con efecto fenotípico de tipo aditivo (esto es, cada uno de estos genes aumenta un determinado valor fenotípico sobre un basal) y no discernible individualmente.

Además, estos caracteres poseen una fuerte dependencia ambiental, como lo han mostrado los estudios de caracteres humanos multifactoriales comparando mellizos monocigóticos (genéticamente idénticos en 100%) v/s mellizos dicigóticos (50 % de genes idénticos) sometidos a diferentes condiciones ambientales.

CATEGORIAS DE ENFERMEDADES GENETICAS


Concepto:Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. Ello puede ser alguna alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas). La alteración genética puede producir directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia) o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la predisposición genética en la etiología de la Hipertensión arterial). Cada vez se hace más difícil separar las afecciones de etiología ambiental de aquellas llamadas "genéticas puras".

A modo de ejemplo, conviene recordar que para varias enfermedades típicamente ambientales, como infecciones bacterianas, parasitarias, virales, etc, recientemente se ha demostrado una susceptibilidad genética individual.


Enfermedades Monogénicas (Mendelianas)

En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), de ahí su nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros (On-line Mendelian Inheritance in Man, OMIM, disponible en INTERNET, ver bibliografía).


Hay diferentes tipos de enfermedades monogénicas:


Autosómicas: El gen afectado se localiza en los cromosomas no sexuales

- Autosómica recesiva: Un 25 % de la descendencia está afectada por la enfermedad(ej. Fibrosis quística, sickle cell anemia, talasemias, fenilcetonuria, aminoacidopatías metabólicas, etc.)

- Autosómica dominante: Un 50% de la descendencia está afectada por la enfermedad(Huntington, Distrofia Miotónica, Marfan, predisposición al cáncer (neurofibromatosis tipo I, Von-Hippel Lindau, Li-Fraumeni, APC, etc)

Ligadas al Sexo: El gen afectado se localiza en alguno de los cromosomas sexuales

- Recesiva ligada al sexo:o En el caso de estar ligada al cromosoma X un 25% de la descendencia femenina y el 50% de la descendencia masculina está afectada por la enfermedad. En el caso de estar ligada al cromosoma Y un 50% de la descendencia femenina y un 100 de la descendencia masculina. (Ej. Hemofilias A y B, Distrofia muscular de Duchenne, Lesch-Nyhan, Síndrome de Hunter, deficiencias en G6PD, enfermedad de Kennedy, etc.)

- Dominante ligada al sexo: El 50% de la descendencia está afectada por la enfermedad(Ej. Síndrome de Frágil-X, Hipofosfatemia, Incontinencia pigmento, Charcot-Marie-Tooth ligada al X, Síndrome de Alpont, etc.)

En la descripción de las enfermedades mendelianas se utiliza la siguiente nomenclatura básica:

• genotipo: la constitución genética de un individuo con respecto a todo su complemento genético o respecto a un locus en particular.

• fenotipo: las características observables de un individuo determinadas por su genotipo y el ambiente en que se desarrolla. En un sentido más limitado, corresponde a la expresión de algún(os) gen(es) en particular.

• Rasgo dominante: Característica determinada por un alelo, que se expresa siempre al estado heterocigoto (2 alelos distintos) u homocigoto (2 alelos iguales).

• Rasgo recesivo: Característica determinada por un alelo, la que sólo se manifiesta en estado homocigoto (2 alelos iguales).

• Alelos: Formas alternativas de un mismo gen, cada uno con una secuencia de bases única.

• Locus - loci: Lugar (es) cromosómico(s) ocupado(s) por un gen.

• Individuo homocigoto: Individuo que tiene 2 alelos iguales, cada uno localizado en uno de los dos cromosomas homólogos.

• Individuo heterocigoto: Individuo que tiene los 2 alelos distintos en los respectivos cromosomas homólogos. Tambien se denomina individuo portador. Ejemplos de Enf. Dominantes: Ej.: Osteogénesis imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar.

Enf. Recesivas: Ej.: Fenilcetonuria, Anemia de Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis Quística.

Enf. Ligadas al X: Ej. Hemofilia.

Algunas afecciones monogénicas raras se concentran en ciertos grupos raciales y en aquellos grupos donde exista un alto grado de endogamia (consanguinidad), por lo que en estos grupos la frecuencia es mayor que en la población general. Por ejemplo, la Fibrosis Quística en la raza blanca, la Anemia de Células Falciformes en la raza negra, la Beta-talasemia en griegos e italianos, la alfa-talasemia en el Sud-Este asiático y la enfermedad de Tay-Sachs en judíos, son individualmente raras.

Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Penetrancia = capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente. Es un concepto estadístico que se expresa en forma porcentual. Ej. penetrancia incompleta (70%) del gen de polidactilia (PP o Pp, dominante), significa que el 70% de los individuos que tienen el genotipo (PP o Pp), que determina el fenotipo polidactilia, lo expresan en el fenotipo polidactilia.

• Expresividad = variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes. Ej. expresividad variable del gen polidactilia: # de dedos, ubicación, tipo de alteración anatómica (de muñón a dedo completo, etc).

• Pleiotropía = expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. Efecto fenotípico produce síndromes. Ej. Osteogénesis imperfecta, que afecta huesos, ojos y oídos.

• Heterogeneidad genética = producción de un mismo fenotipo por más de un genotipo ("genocopias"). Distintas mutaciones (distintos genotipos) pueden producir el mismo fenotipo clínico. Ej: las Mucopolisacaridosis: un mismo fenotipo (facie gargólica, hepatoesplenomegalia, baja estatura, retardo mental, etc) es producido por diferentes mutaciones que afectan a diferentes enzimas del metabolismo de los polisacáridos.

Entre las afecciones monogénicas últimamente se ha reconocido un nuevo tipo. Se trata de las afecciones organelares, tales como las Enfermedades Peroxisomales, en que mutaciones génicas pueden alterar la formación normal de los peroxisomas de las células.

Recientemente, se ha mostrado la existencia de nuevos mecanismos de herencia que pueden producir afecciones genéticas y que ponen en jaque la universalidad de las leyes de Mendel ("violación del mendelismo"):

i) Impronta genética ("Genomic imprinting"): Se refiere a la expresión diferencial de algunos genes dependiendo de su origen paternal (materno o paterno).Este fenómeno se manifiesta en el desarrollo embrionario, cáncer, y algunas afecciones monogénicas que muestran diferencias fenotípicas, dependiendo de si heredaron genes o regiones cromosómicas paternas o maternas. Los experimentos de transplantes de pronúcleos en ratones realizados para construir zigotos conteniendo sólo cromosomas paternos (androgenéticos) o maternos (ginogenéticos), probaron que la contribución de la madre es diferente y complementaria a la del padre. Ambas condiciones de cromosomas uniparentales son letales.

Existen homologías a esta situación en humanos: es el caso de las molas hidatidiformes (que son generalmente androgenéticas en su origen) y los teratomas (que habitualmente son ginogenéticos). Un ejemplo de afección genética que puede ser originada por imprinting es el caso del Síndrome de Prader-Willi y el Síndrome de Angelman.

ii) Disomía uniparental. Se refiere a la condición en que ambos cromosomas de un par derivan del mismo padre. Como resultado pueden expresarse afecciones monogénicas, tales como la Fibrosis Quística (afección recesiva), cuando un padre portador transmite las dos copias idénticas del cromosoma 7 que lleva el alelo enfermo. Es decir, el paciente homocigoto recesivo afectado hereda ambos cromosomas 7 de un sólo padre que era heterocigoto.

FISIOPATOLOGIA


Desde el punto de vista fisiopatológico, varios mecanismos pueden explicar la aparición de estas afecciones.

Mecanismos moleculares relacionados a Afecciones monogénicas:

Recesividad: deficiencia enzimática. Un homocigoto para un gen recesivo que codifica para una determinada enzima, no presenta la enzima (E), por lo tanto el sustrato (S) de esas enzimas se acumulará y habrá carencia del producto (P) de la reacción. Los heterocigotos que poseen un fenotipo normal, presentan la mitad de la cantidad normal de la enzima (0.5 E). Por ello, se acumula sustrato (2S), lo que activa la enzima para producir una cantidad normal de P. Este mecanismo se ha mostrado para muchas enfermedades recesivas metabólicas, tales como la fenilcetonuria.

Dominancia:

• Alelos mutantes producen productos deletéreos. Si el producto de un gen mutante altera la función del producto génico normal, la mutación tiene un efecto dominante negativo, porque actúa como un producto deletéreo. Por ejemplo, una proteína tetramérica en que una de las subunidades mutantes anula el efecto biológico total. La Osteogénesis imperfecta por defecto de alguno de los genes del colágeno, produce moléculas de colágeno anormales que impiden el ensamblaje adecuado.

• Alelos mutantes producen insuficiencia por haploidía. Existen mutaciones en enzimas que producen ausencia de función incluso cuando existe la mitad del nivel normal de la enzima (insuficiencia por haploidía). Ejemplos: Porfiria aguda intermitente, por mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno sintasa, Hipercolesterolemia familiar por mutaciones en el receptor de LDL.

• Alelos mutantes producen aumento de actividad enzimática. Un aumento en la actividad enzimática, producirá una baja de sustrato y se generará el producto normalmente. Pero si el mismo sustrato, ahora reducido, es utilizado en otras vías metabólicas tendrá un efecto dominante. Por ejemplo, el gen de la enzima PRPP sintetasa (Ligada al X) que controla la velocidad de la síntesis de purinas.

• Alelos mutantes producen ganancia de una función. Existen mutaciones que producen expresión ectópica (en un lugar donde normalmente ese gen no se expresa) o ecrónica (en un tiempo inapropiado en las celúlas adecuadas). Por ejemplo, mutaciones homeóticas en Drosophila.

• Efectos de posición. La expresión de los genes depende de su posición en el cromosoma. Por ejemplo, regiones de heterocromatina, regiones de hipermetilación corresponden a sectores silenciadoras de la expresión génica. El locus del Corea de Huntington puede presentar un efecto de posición.

• Amplificación de nucleótidos. Existe un grupo de afecciones genéticas debidas a amplificación de nucleótidos, siendo la amplificación de tripletes, las más frecuentes del grupo. Esta amplificación es una característica polimórfica en la población, que puede localizarse dentro o fuera de los genes y que puede traducirse en ganancia o pérdida de la función de la proteína. La afección más característica de este grupo es el Síndrome de X frágil, en la cual la amplificación de CGG sobre 200 repeticiones, produce una inactivación del gen FMR-1.

La dominancia y recesividad varían según el nivel de observación. Por ejemplo, los portadores (heterocigotos) de una afección recesiva son clínicamente sanos, sin embargo, celular y molecularmente, ellos tienen una deficiencia parcial de la enzima (o proteína) involucrada.

Las afecciones dominantes en estado homocigoto habitualmente producen un cuadro clínico más severo que al estado heterocigoto.

Muchas afecciones monogénicas presentan penetrancia incompleta y expresividad variable. La explicación fisiopatológica más convincente para este fenómeno es la interacción génica por epistasis. Es decir, genes involucrados directa o indirectamente con el gen en cuestión (por ejemplo a nivel de rutas metabólicas) impiden el efecto de ese gen, cambiando el fenotipo que se espera de acuerdo al genotipo.


METODOS DIAGNOSTICOS DE LAS AFECCIONES GENETICAS


Se debe sospechar una afección genética frente a un niño "distinto", que se sale de las características físicas y de comportamiento habituales. Como por ejemplo, ante un niño que presente: bajo peso, pequeño para edad gestacional, hipotonía, malformaciones externas e internas, dismorfias, dificultad para alimentarse, vómitos, somnolencia, convulsiones, etc.La conducta a seguir frente a un niño que presente alguna de las características mencionadas, es consultar a un especialista en Genética Clínica, quien tratará de realizar el diagnóstico específico, con la ayuda de otros especialistas y el apoyo de los exámenes de laboratorio necesarios.Los pilares del diagnóstico de una afección genética son: la historia clínica, el examen físico y los exámenes de laboratorio. En otro capítulo de este manual se encontrará una descripción del diagnóstico de las enfermedades genéticas.

TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ENFERMEDADES GENETICAS


V.1.- Consejo Genético

Muchas enfermedades genéticas no tienen tratamiento definitivo o curativo. Los tratamientos, en general, son sintomáticos o paliativos. Sin embargo, el Consejo Genético, continúa siendo la etapa más importante en la prevención primaria. La asesoría genética, una vez validado el diagnóstico, se refiere a la entrega, por parte de especialistas, de información en cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y familiar.


V.2.- Screening de afecciones genéticas.

Es importante señalar que existen métodos de screening de afecciones genéticas, para identificar algunas patologías específicas que requieren de tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a consejo genético.

Entre estos métodos destacan: el screening de recién nacidos (por ejemplo de Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito), screening de poblaciones a riesgo (por ejemplo la Enfermedad de Tay Sacks en judíos), y el screening de portadores. Un caso especial de screening corresponde al Diagnóstico Prenatal Genético (mediante biopsia de vellosidades coriales; amniocentesis; Ó-fetoproteína en sangre materna; ecografía, cordocentesis; células fetales en sangre materna, fetoscopía, etc.), que corresponde a la detección durante el embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de fetos afectados. Categóricamente se trata de un aborto eugenésico.

Actualmente, se dispone incluso de métodos de Diagnóstico genético preimplantacional (análisis diagnóstico de una o más células embrionarias), que conlleva la implantación de embriones no afectados (Selección embrionaria).


V.3.- Tratamiento de afecciones genéticas

Una vez realizado el diagnóstico en forma pre o postnatal, existen medidas terapéuticas que mejoran la calidad de vida de los pacientes afectados.

Muchas enfermedades genéticas son tratables, mediante la aplicación de medidas paliativas. Ejs: dietas de eliminación: fenilalanina en Fenilcetonuria; suplementación de cofactores: Factor VIII de la coagulación en Hemofilia; reemplazo de enzimas: glucocerebrosidasa en la Enf. de Gaucher; transplante de órganos: Médula ósea en Talasemia; medidas quirúrgicas tales como corrección: Labio leporino, etc. Tambien es posible realizar Terapia preventiva de patología genética, como es el caso de la escisión quirúrgica del colon (colectomía) en Poliposis Familiar del Colon.

En la actualidad, ya se está ensayando la Terapia Génica, para intentar curar algunas afecciones genéticas. En terapia génica se trata de usar la tecnología del DNA recombinante (Ingeniería Genética) para corregir un gen defectuoso, y ojalá reemplazarlo por el gen normal, en forma permanente. De acuerdo al tipo de célula blanco, la Terapia Génica puede ser:

1) de tipo somática, que tiene validez para el individuo que recibe la terapia y para la que existe gran concenso en su utilidad y

2) de tipo germinal, que no sólo modificaría tal información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes, con insospechadas consecuencias, por lo que ella tiene grandes problemas éticos y es censurada por la inmensa mayoría de científicos y médicos.

Para que una enfermedad genética sea susceptible de ser tratada mediante terapia génica somática, se requiere conocer el gen defectuoso que la produce y habitualmente se requiere contar con un modelo celular in vitro de la afección: 1) el gen debe ser transferido a las células blanco (en las que se expresa el defecto) y permanecer en ellas. La transferencia (o transfección) puede ser realizada por una serie de métodos, tales como electroporación, liposomas, microinyección, virus (vectores biológicos, ejs: retroviruses, adenoviruses, etc).Cuando se transfiere el gen a células blanco obtenidas del propio paciente y luego de modificarse genéticamente son regresadas a él, se habla de terapia génica "ex vivo", en contraste a la terapia "in vivo", que consiste en transferir los genes directamente al paciente; 2) el gen debe funcionar adecuadamante en el genoma de la célula huésped y 3) la presencia del gen no debe ser "dañina".

Desde 1990, se están llevando a cabo varios intentos de terapia genética humana clínicamente controlados.

Entre ellos destaca, el caso de la Inmunodeficiencia Severa Combinada ("niños en burbujas"), que clínicamente se traduce en frecuentes y graves episodios de cuadros infecciosos, debido a la falla de los mecanismos inmunológicos de defensa frente a las infecciones .

Esta afección genética puede deberse a fallas en el gen que codifica para la enzima Deaminasa de adenosina (ADA). En este caso, la terapia genética consiste en la transformación in vitro de células de la médula ósea (que poseen el gen ADA alterado) con el gen normal de la enzima ADA y luego reincorporar estas células al paciente. Los resultados hasta la fecha son alentadores. Desafortunadamente, a fines del 2000, un paciente que estaba recibiendo terapia génica somática in vivo, falleció por lo que los protocolos clínicos se detuvieron, hasta asegurar aún más los procedimientos.


Tabla de las enfermedades monogénicas asociadas al brazo largo del cromosoma humano 21. Se indica el número de OMIM, el gen responsable y el tipo de herencia que presenta:

Enfermedad OMIM Gen Herencia

Enfermedad de Alzheimer familiar(a) 104300 APP (Y00264) A.D

Esclerosis lateral amiotrófica 105400 SOD1 (X02317) A.D.

Síndrome poliglandular autoinmune de tipo I 240300 AIRE (Z97990) A.R

Homocistinuria 236200 CBS (L00972) A.R.

Epilepsia mioclónica progresiva de Unverricht y Lindborg 254800 CSTB A.R.

Transtorno hereditario de las plaquetas asociado a predisposición a sufrir leucémia mielogénica aguda 151385 RUNX1 (AML-1) A.D.(e)

Síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria 116920 ITGB2 A.R.

Sordera no sindrómica recesiva 8 (DFNB8) 601072 TMPRSS3 A.R.

Sordera no sindrómica recesiva 10 (DFNB10) 605316 TMPRSS3 A.R.

Sordera no sindrómica recesiva 29 (DFNB29) 605608 CLDN14 A.R.

Síndrome de Usher de tipo 1E 602097 - A.R.

Síndrome de Knoblock 267750 COL18A1 A.R.

Holoprosencefalia de tipo I 236100 - A.R.

Deficiencia múltiple de las carboxilasas 253270 HLCS* A.R.

Síndrome de Jervell y Large-Nielssen(b) 220400 KCNE1 A.R.

Cataratas congénitas de herencia autosómica dominante 123580 CRYA1 A.D.

Miopatía de Bethlem(c) 158810 COL6A1, COL6A2 A.D.

Síndrome de Long QT 6 603796 KCNE2

Micobacteriosis familiar atípica(d) 209950 IFNGR2 A.R.

Anémia hemolítica por deficiencia en fosfofructoquinasa 171860

Deficiencia de enterokinas 226200 PRSS7 A.R.

BIBLIOGRAFIA


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2. Santos, M. "Apuntes de Genética General, Humana y Médica". Editado por la Fac. Ciencias Biológicas, P. Universidad Católica de Chile, 1994.

3. Nelson et al. (eds) "Pediatría", Parte IX: Genetica Humana. Ed. 1997. pp. 375-410.

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5. Gelehrter, T.D. & F.S. Collins: "Principles of Medical G2enetics". Williams & Wilkins, 2nd. Ed. 1998.

6. Scriver, C. R., Beaudet, A.L., Sly, W. S. & D. Valle. "The Metabolic Basis of Inherited Diseases" McGraw-Hill Book Co., 8 th Ed., 2000.

7. Moreno, R. et al., "Frecuencia y características de la morbilidad genética en un hospital pediátrico". Rev. Chil. Ped. 62: 112-117, 1991

OBJETIVO 1: MENDEL Y SU HERENCIA


(Las imágenes y figuras se encuentran en el documento original en el mail del curso)

Un poco de historia

La genética maneja hoy conceptos relativos a la herencia que se deben al aporte de las investigaciones realizadas por Gregor Mendel. Sin embargo, en el desarrollo de los principios básicos de la ley de la herencia han contribuido otros muchos científicos que generalizaron y ampliaron los planteamientos mendelianos a un gran número de organismos vivos.
Este biólogo nace en 1822 en el pueblo de Heinzendorf, una localidad austriaca, que luego formó parte de la ex Checoslovaquia. Sus padres, agricultores, lo acercaron desde pequeño al trabajo con siembras y cultivos.
En 1843, a la edad de 21 años, ingresa al monasterio agustino de Santo Tomás de Brunn en Austria. En dicho monasterio existía un estatuto particular según lo cual los monjes debían enseñar ciencias en los establecimientos de enseñanza superior de la ciudad. Por este motivo, la mayor parte de los monjes realizaban experimentos científicos.
Como parte de su formación en ciencias, Mendel fue enviado a estudiar a la universidad de Viena, donde tuvo eminentes profesores, entre los cuales se destaca el físico Doppler. Sus estudios en matemática y ciencias naturales se extendieron dos años, entre 1851 y 1853.
A su regreso al monasterio, en 1854, inicia una serie de trabajos en plantas. Quería llegar a conocer los principios que regían la transmisión de características desde los progenitores a sus descendientes. Estudió una gran variedad de plantas ornamentales y de árboles frutales en el monasterio; pero sus trabajos más importantes para la genética actual los hizo con la planta de arveja común o guisante (Pisum Sativum).
La decisión de Mendel de trabajar con guisantes comunes de jardín resultó excelente. La planta es resistente y crece rápidamente. Como en muchas leguminosas, los pétalos de la flor encierran los órganos sexuales completamente. Estos son los estambres, que producen polen (portadores de los gametos masculinos) y el pistilo, que produce el gameto femenino u óvulo. Aunque ocasionalmente los insectos pueden penetrar en los órganos sexuales, la norma es la autofecundación. Mendel pudo abrir los botones florales y retirar los estambres antes de que maduraran. Fecundando luego el pistilo con polen de otra planta, Mendel pudo efectuar fertilización cruzada entre las dos plantas.
El haber escogido guisantes de jardín como objeto de estudio resultó también afortunado, dada la existencia de muchas variedades diferenciadas las unas de las otras de manera contundente. Algunas producían (después del secamiento) semillas arrugadas; otras semillas lisas y redondas; semillas con cotiledones verdes; otras semillas con cotiledones amarillos; algunas producían vainas verdes; otras vainas amarillas; algunas flores blancas; otras flores rojizas. Mendel decidió estudiar estas características apareadas (y otras tres más) por cuanto eran fácilmente identificables y por cuánto los apareamientos resultaron fértiles, generación tras generación. Es decir, que mientras se mantuviera la polinización normal, estas variedades continuaban produciendo descendientes idénticos a sus progenitores, en lo concerniente a las características objeto de estudio.
Realizó sus estudios en un jardín de 7 m de ancho y 35 m de largo. Cultivó alrededor de 27.000 plantas de 34 variedades distintas, examinó 12.000 descendientes Obtenidos de cuyos cruzamientos dirigidos y conservó unas 300.000 semillas.
En 1865, Mendel término su trabajo y se dispuso acrecentar los resultados de sus investigaciones en la Sociedad de historia natural de Brunn, entre los días 8 de febrero y 8 de marzo. Sin embargo, sus conclusiones despertaron la curiosidad entre la escasa concurrencia formada principalmente por astrónomos, botánicos y matemáticos.
El resumen de la conferencia dictada por Mendel se publicó en 1866, en los anales de la sociedad de historia natural de Brunn. Los ejemplares de la revista fueron enviados a Londres, Berlín, Viena y Estados Unidos.
Dos años más tarde Mendel debía asumir obligaciones que involucraban un cargo superior dentro de la Iglesia, por lo que debió abandonar sus investigaciones. En los Cruzamientos realizados por Mendel se aplica toda una simbología que permite entender la transmisión de características desde los progenitores a los descendientes y se sienta las bases para la definición de conceptos clave en la genética clásica.
Aunque los resultados obtenidos por este gran biólogo no despertaron el interés de los científicos de su época; sólo treinta años más tarde, en 1900 otros biólogos de distintos países, redescubrieron en forma independiente los principios mendelianos de la herencia biológica.

Conceptos básicos
Un pequeño diccionario con los términos más usuales utilizados en Genética mendeliana.
• Gen. Unidad hereditaria que controla cada carácter en los seres vivos. A nivel molecular corresponde a una sección de ADN, que contiene información para la síntesis de una cadena proteínica.
• Alelo. Cada una de las alternativas que puede tener un gen de un carácter. Por ejemplo el gen que regula el color de la semilla del guisante, presenta dos alelos, uno que determina color verde y otro que determina color amarillo. Por regla general se conocen varias formas alélicas de cada gen; el alelo más extendido de una población se denomina "alelo normal o salvaje", mientras que los otros más escasos, se conocen como "alelos mutados".
• Carácter cualitativo. Es aquel que presenta dos alternativas claras, fáciles de observar: blanco-rojo; liso-rugoso; alas largas-alas cortas; etc. Estos caracteres están regulados por un único gen que presenta dos formas alélicas ( excepto en el caso de las series de alelos múltiples). Por ejemplo, el carácter color de la piel del guisante está regulado por un gen cuyas formas alélicas se pueden representar por dos letras, una mayúscula (A) y otra minúscula (a).
• Carácter cuantitativo. El que tiene diferentes graduaciones entre dos valores extremos. Por ejemplo la variación de estaturas, el color de la piel; la complexión física. Estos caracteres dependen de la acción acumulativa de muchos genes, cada uno de los cuales produce un efecto pequeño. En la expresión de estos caracteres influyen mucho los factores ambientales.
• Genotipo.Es el conjunto de genes que contiene un organismo heredado de sus progenitores. En organismos diploides, la mitad de los genes se heredan del padre y la otra mitad de la madre.
• Fenotipo. Es la manifestación externa del genotipo, es decir, la suma de los caracteres observables en un individuo. El fenotipo es el resultado de la interacción entre el genotipo y el ambiente. El ambiente de un gen lo constituyen los otros genes, el citoplasma celular y el medio externo donde se desarrolla el individuo.
• Locus. Es el lugar que ocupa cada gen a lo largo de un cromosoma (el plural es loci).
• Homocigoto. Individuo que para un gen dado tiene en cada cromosoma homólogo el mismo tipo de alelo, por ejemplo, AA o aa .
• Heterocigoto. Individuo que para un gen dado tiene en cada cromosoma homólogo un alelo distinto, por ejemplo, Aa.

LA HIPOTESIS DE MENDEL
Para explicar los resultados obtenidos en sus experimentos, Mendel formuló una serie de suposiciones. Estas suposiciones se denominan hipótesis. No se trataba de observaciones ni de hechos. Se trataba simplemente de afirmaciones que, de ser verdaderas, proporcionarían una explicación de los resultados obtenidos. Las hipótesis formuladas por Mendel fueron las siguientes:
1. En cada organismo existe un par de factores que regulan la aparición de una cierta característica. (Hoy en día a estos factores los denominamos genes.)
2. El organismo obtiene tales factores de sus padres, un factor por cada padre.
3. Cada uno de estos factores se transmite como una unidad discreta inmodificable. (Las semillas arrugadas de la generación F2 no eran menos arrugadas que aquellas de la generación P1, aunque los factores que regulen este rasgo hayan pasado a través de la generación de semillas redondas F1.)
4. Cuando las células reproductivas (espermatozoos u óvulos) están formadas, los factores se separan y se distribuyen a los gametos en forma de unidades independientes. Esta afirmación se conoce comúnmente con el nombre de primera ley de Mendel, o ley de la segregación.
5. Si un organismo posee dos factores diferentes para una característica dada, uno de ellos debe expresarse y excluir totalmente al otro. Hoy en día usamos el término alelo para describir las formas alternativas de un gen que controla la aparición de una característica dada. Así, en el caso que se discute, hay dos alelos (semillas redondas y semillas arrugadas) del gen que controlan la forma de la semilla.
¿Hasta qué punto explica esta hipótesis los hechos observados? De acuerdo con las hipótesis de Mendel, las plantas de semillas redondas de la generación P1 contenían dos genes idénticos para las características semillas redondas. Podemos designar estos genes así: RR. La línea pura semillas arrugadas contenían dos genes para las características semillas arrugadas, así: rr. Hoy en día se dice que cada una de las plantas P1 es homocigótica con respecto de una característica dada. En el momento de formarse los gametos, los genes se separan. Pero puesto que en este caso los genes de cada planta son iguales, todos lo gametos producidos por cada planta son también iguales. Cualquier núcleo espermático o cualquier óvulo de la planta que produce semillas redondas, contendrá el alelo R. Asimismo, cualquier gameto producido por la planta de semillas arrugadas levará el alelo r. Los cigotos formados como resultado del apareamiento de estas variedades serán de un solo tipo y contendrán los dos alelos. Hoy se dice que cada una de las plantas F1 es heterocigótica.
De acuerdo con la explicación propuesta por Mendel, todas las semillas F1 son redondas, por cuanto en la condición heterocigótica el alelo R se expresa y excluye totalmente al alelo r. En otras palabras, R es dominante sobre r. El llamado cuadrado de Punnet permite describir apropiadamente este cruzamiento.
Cuando las plantas F1 forman gametos, los alelos se vuelven a separar y a cada gameto se transmite solamente un alelo. Esto significa que la mitad del número total de gametos formado contendrá el alelo R y la otra mitad el alelo r. Cuando tales gametos se unen al azar, aproximadamente la mitad de los cigotos serán heterocigóticos, un cuarto homocigóticos con respecto de R y un cuarto homocigóticos con respecto de r.
De este modo serían probables tres diferentes combinaciones (RR, Rr, rr) y la relación hipotética será 1:2:1. Sin embargo, debido a la dominancia de R sobre r, no habrá manera de distinguir exteriormente las semillas que contengan los alelos RR de aquellas que contengan los alelos Rr. Tanto las unas como las otras tendrán cubiertas redondas. Hoy en día decimos que poseen el mismo fenotipo; es decir, la misma apariencia con respecto de un rasgo. Sin embargo, tanto unas semillas como otras, poseen genotipos diferentes; es decir, un contenido genético diferente para ese mismo rasgo.
Esto explica los interesantes resultados obtenidos por Mendel en sus experimentos con guisantes en la generación F3. Todas las semillas arrugadas representan líneas puras. Un tercio (193) de las semillas redondas también representan líneas puras, con lo cual se pone en evidencia su condición de homocigótica para RR. No obstante, dos tercios (372) de las semillas redondas produjeron tanto semillas redondas como semillas arrugadas y ello en una proporción 3:1, al igual que en la generación F2. Por tanto, estas semillas tendrían que haber sido heterocigóticas.
Es importante notar que estas relaciones son únicamente aproximadas. Se produce mayor cantidad de polen de la que se utiliza realmente en la fertilización. Muchos óvulos nunca son fertilizados. Las probabilidades de que cuatro fertilizaciones F1 produzcan siempre 1RR, 2Rr y 1rr, son iguales a las de que una moneda caiga dos veces < <> > y dos veces < <> > después de ser lanzada al aire. Pero a medida que el tamaño de la muestra aumenta, las desviaciones casuísticas se minimizan y las proporciones se aproximan a la predicción teórica más y más estrechamente.

Relaciones entre alelos


Además de lo afirmado por Mendel, los alelos no siempre presentan una relación de dominancia-recesividad. En ciertos casos puede darse una herencia intermedia. Por ejemplo si cruzamos dos razas puras del dondiego de noche, una con flores rojas (RR) y otra con flores blancas (Rr), según Mendel la primera generación filial presentará el genotipo uniforme Rr, pero la realidad nos muestra que el color de las flores hijas es rosa, intermedio entre los colores de las flores de los padres. La autofecundación de F1 da lugar en F2 a las siguientes proporciones: 1/4 rojas (RR), 1/2 rosas (Rr), y 1/4 blancas (rr). Distinguimos los tres genotipos que se forman por sus fenotipos; por lo tanto, ya no es necesario hacer los cruzamientos prueba.

En ocasiones se establece otro tipo de relación, la codominancia. En este caso un individuo heterocigótico manifiesta el fenotipo de los dos alelos. Un ejemplo claro de este caso es el grupo sanguíneo humano MN, que no tiene la importancia clínica de los grupos ABO y Rh, ya que normalmente no se producen anticuerpos anti M o anti N. Un individuo puede presentar antígeno M (fenotipo M, con genotipo MM) o antígeno N (fenotipo N, genotipo NN). Un individuo heterocigótico MN presenta los dos tipos de antígenos, M y N.

Y, finalmente, un tercer tipo de relación que puede establecerse es la súper dominancia o heterosis. En este caso el individuo heterocigótico presenta un fenotipo superior al de los padres. Esta relación puede aparecer en caracteres de variación continua.

¿Dónde Experimentó?
Mendel experimentó en el guisante por su gran facilidad en la distinción de los caracteres y su facilidad de trabajo.

CROMOSOMA CARACTER ALTERNATIVA
7 Forma de la semilla Lisa o Rugosa
1 Color de la semilla Amarilla o Verde
4 Posición de la flor Axial o Terminal
4 Forma de la vaina Ancha o Estrecha
5 Color de vaina inmadura Amarilla o Verde
4 Longitud del tallo Alto o Enano
1 Color de la flor Roja o Blanca

Leyes de Mendel
Conviene aclarar que Mendel, por ser pionero, carecía de los conocimientos actuales sobre la presencia de pares de alelos en los seres vivos y sobre el mecanismo de transmisión de los cromosomas, por lo que esta exposición está basada en la interpretación posterior de los trabajos de Mendel.
Primera ley de Mendel
Enunciado de la ley.- A esta ley se le llama también Ley de la uniformidad de los híbridos de la primera generación (F1). , y dice que cuando se cruzan dos variedades individuos de raza pura ambos (homocigotos) para un determinado carácter, todos los híbridos de la primera generación son iguales.

El experimento de Mendel.- Mendel llegó a esta conclusión trabajando con una variedad pura de plantas de guisantes que producían las semillas amarillas y con una variedad que producía las semillas verdes. Al hacer un cruzamiento entre estas plantas, obtenía siempre plantas con semillas amarillas.
















Interpretación del experimento.

El polen de la planta progenitora aporta a la descendencia un alelo para el color de la semilla, y el óvulo de la otra planta progenitora aporta el otro alelo para el color de la semilla; de los dos alelos, solamente se manifiesta aquél que es dominante (A), mientras que el recesivo (a) permanece oculto.

Otros casos para la primera ley.- La primera ley de Mendel se cumple también para el caso en que un determinado gen de lugar a una herencia intermedia y no dominante, como es el caso del color de las flores del "dondiego de noche" (Mirabilis jalapa). Al cruzar las plantas de la variedad de flor blanca con plantas de la variedad de flor roja, se obtienen plantas de flores rosas. La interpretación es la misma que en el caso anterior, solamente varía la manera de expresarse los distintos alelos.


Segunda ley de Mendel
Enunciado de la ley.- A la segunda ley de Mendel también se le llama de la separación o disyunción de los alelos.
El experimento de Mendel. Mendel tomó plantas procedentes de las semillas de la primera generación (F1) del experimento anterior (figura 1) y las polinizó entre sí. Del cruce obtuvo semillas amarillas y verdes en la proporción que se indica en la figura 3. Así pues, aunque el alelo que determina la coloración verde de las semillas parecía haber desaparecido en la primera generación filial, vuelve a manifestarse en esta segunda generación.
Figura 3












Interpretación del experimento
Los dos alelos distintos para el color de la semilla presentes en los individuos de la primera generación filial, no se han mezclado ni han desaparecido, simplemente ocurría que se manifestaba sólo uno de los dos. Cuando el individuo de fenotipo amarillo y genotipo Aa, forme los gametos, se separan los alelos, de tal forma que en cada gameto sólo habrá uno de los alelos y así puede explicarse los resultados obtenidos.
Otros casos para la segunda ley. En el caso de los genes que presentan herencia intermedia, también se cumple el enunciado de la segunda ley. Si tomamos dos plantas de flores rosas de la primera generación filial (F1) del cruce que se observa en la figura 2 y las cruzamos entre sí, se obtienen plantas con flores blancas, rosas y rojas, en la proporción que se indica en el esquema de la figura 4.También en este caso se manifiestan los alelos para el color rojo y blanco, que permanecieron ocultos en la primera generación filial.
Figura 4

Tercera ley de Mendel
Enunciado de la ley. Se conoce esta ley como la de la herencia independiente de caracteres, y hace referencia al caso de que se contemplen dos caracteres distintos. Cada uno de ellos se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia de la presencia del otro carácter.
El experimento de Mendel. Mendel cruzó plantas de guisantes de semilla amarilla y lisa con plantas de semilla verde y rugosa (Figura 7) Las semillas obtenidas en este cruzamiento eran todas amarillas y lisas, cumpliéndose así la primera ley para cada uno de los caracteres considerados, y revelándonos también que los alelos dominantes para esos caracteres son los que determinan el color amarillo y la forma lisa.
Las plantas obtenidas y que constituyen la F1 son dihíbridas (AaBb).
Estas plantas de la F1 se cruzan entre sí, teniendo en cuenta los gametos que formarán cada una de las plantas y que pueden verse en la figura 8. En el cuadro de la figura 9 se ven las semillas que aparecen y en las proporciones que se indica.
Se puede apreciar que los alelos de los distintos genes se transmiten con independencia unos de otros, ya que en la segunda generación filial F2 aparecen guisantes amarillos y rugosos y otros que son verdes y lisos, combinaciones que no se habían dado ni en la generación parental (P), ni en la filial primera (F1).
Asimismo, los resultados obtenidos para cada uno de los caracteres considerados por separado, responden a la segunda ley.
Interpretación del experimento.
Los resultados de los experimentos de la tercera ley refuerzan el concepto de que los genes son independientes entre sí, siempre, sino solamente en el caso de que los dos caracteres a estudiar estén regulados por genes que se encuentran en distintos cromosomas. No se cumple cuando los dos genes considerados se encuentran en un mismo cromosoma, es el caso que no se mezclan ni desaparecen generación tras generación. Para esta interpretación fue providencial la elección de los caracteres, pues estos resultados no se cumplen de los genes ligados.
Figura 9



EL RETROCRUZAMIENTO: UNA PRUEBA DE LA HIPOTESIS DE MENDEL
Mendel apreció debidamente la importancia de este paso. Para probar su hipótesis, trato de obtener el resultado de un experimento de apareamiento que aún no había llevado a cabo. Cruzó sus guisantes heterocigóticos de semillas redondas (Rr) con semillas arrugadas homocigóticas (rr). Pensó que el progenitor homocigótico recesivo podría solamente producir gametos que contenían el alelo r. El padre heterocigótico produciría igual número de gametos R y gametos r. Mendel predijo además que la mitad de las semillas producidas a partir de este cruce serían redondas (Rr) y que la mitad serían arrugadas (rr).
Este tipo de apareamiento en el cual participa un progenitor identificado como recesivo, homocigótico, se denomina retrocruce o cruce de prueba. Por este medio se <> la composición del genotipo en aquellos casos en donde dos genotipos diferentes (como RR y Rr) producen el mismo fenotipo. Nótese que para un observador casual en el jardín del monasterio de Brünn, este cruce no le parecería diferente del cruce P1 descrito antes. Guisantes de semilla redonda se cruzaban con guisantes de semilla arrugada. Pero Mendel, suponiendo que los guisantes de semillas redondas utilizados en este cruce en realidad eran heterocigóticos, predijo que se producirían tanto semillas redondas como arrugadas y en una proporción 50:50. Mendel llevó a efecto los apareamientos y cosechó 106 semillas redondas y 101 semillas arrugadas de guisantes.




figura 5 figura 6
Cruzamiento monohíbrido
La arveja posee flores perfectas, en las cuales tanto la parte femenina como la masculina son funcionales y donde la autofecundación ocurre en forma natural, no así la fecundación cruzada. Por ello es considerada una planta autógama. Para cruzar una planta con otra, Mendel emasculó los botones florales de la planta que serviría como progenitor femenino antes de que el polen estuviera maduro y frotó polen maduro proveniente de la planta que serviría como progenitor masculino. Pero antes se aseguró que las plantas que usaba como progenitores provenían de líneas puras, ya que mantenían sus características a través de las generaciones. En otras palabras, eran plantas homocigotas.
Un cruzamiento monohíbrido, o monofactorial, es aquel que involucra sólo un carácter. Al cruzar plantas de arveja de semilla lisa con plantas de semilla rugosa, Mendel observó que toda la descendencia era de semilla lisa; entonces dejó que las plantas híbridas (F1) se autopolinizaran, y observó que aproximadamente tres cuartos de la nueva descendencia (F2) era de semilla lisa y un cuarto de semilla rugosa. Encontró que la misma proporción 3:1 se daba también en otros seis caracteres.
Resultados de Mendel. Cruzamientos monohíbridos en arveja.


Carácter de los padres
F1 F2 (%)
dominante recesivo
Semillas lisas/rugosas lisas 74.7 25.3
Semillas amarillas/verdes amarillas 75.1 24.9
Flores púrpuras/blancas púrpuras 75.9 24.1
Flores axiales/terminales axiales 75.9 24.1
Capis lisos/constreñidos lisos 74.7 25.3
Capis verdes/amarillos verdes 73.8 26.2
Tallos largos/cortos largos 74.0 26.0
La siguiente figura muestra los genotipos y fenotipos de las diferentes generaciones, que dan lugar a los resultados obtenidos por Mendel. En el caso de las plantas F1, la autofecundación equivale al cruzamiento de dos plantas de genotipo Rr.


Cruzamiento dihíbrido

El análisis de los cruzamientos monohíbridos o monofactoriales es simple y no requiere de un método especial. Sin embargo, el análisis de los cruzamientos dihíbridos resulta más fácil cuando se emplea el cuadrado de Punnett. Este método consiste en combinar en una tabla de doble entrada los gametos producidos por el genotipo materno y el paterno.
Ejemplo. En arveja, la variante planta alta (E) es dominante sobre planta enana (e), y los cotiledones amarillos (I) son dominantes sobre los verdes (i). Si una planta homocigota alta de cotiledones amarillos es cruzada con una planta enana de cotiledones verdes. ¿Qué proporciones genotípicas y fenotípicas se pueden esperar en la F1 y en la F2?
Asumamos que la planta alta de cotiledones amarillos se emplea como madre. Por convención, el progenitor femenino se escribe primero.

Padres: Genotipos EEII x eeii
La planta madre puede producir sólo un tipo de gameto: EI. La planta polinizante también puede producir sólo un tipo de gameto: ei. Por lo tanto, en el cigoto que dará lugar a la planta F1 se reunirán estos cuatro alelos:
F1: Genotipo - EeIi
Fenotipo - Planta alta, cotiledones amarillos
Si los dos genes son independientes, es decir, residen en cromosomas distintos, las plantas F1 de genotipo EeIi pueden producir cuatro tipos de gametos: EI, Ei, eI, ei. Entonces, de acuerdo al cuadrado de Punnett, la F2 es:




Con esto se verifica que en un cruzamiento dihíbrido donde los dos loci son independientes, la proporción fenotípica esperada en la F2 es 9:3:3:1.
Resultados de Mendel. Cruzamiento dihíbrido en arveja: textura de semilla (lisa o rugosa) y color de cotiledones (amarillos o verdes).
variedad madre variedad padre
semillas lisas amarillas x semillas rugosas verdes
F1: todas las semillas lisas amarillas
F2 (556 semillas producidas por 15 plantas F1):
315 lisas amarillas (56,6%)
108 lisas verdes (19,4%)
101 rugosas amarillas (18,2%)
32 rugosas verdes (5,8%)

Cruzamiento trihíbrido

El cuadrado de Punnett puede resultar voluminoso si se analiza simultáneamente la segregación en tres loci, ya que contendría 64 casilleros (8 x 8 gametos). En estos casos es mas práctico el método del tridente, basado en que la segregación genotípica de cada gen en la F2 es 1:2:1. Si sólo interesa saber las proporciones fenotípicas, se puede recurrir al método dicotómico, una variante mas simple del método del tridente, basado en que la segregación fenotípica de cada gen en la F2 es 3:1.
Ejemplo. En arveja, un alelo dominante (E) determina plantas altas sobre enanas (i), los cotiledones amarillos (I) son dominantes sobre los verdes (i), y la semilla lisa (R) es dominante sobre la rugosa (r). Veamos que proporciones genotípicas y fenotípicas en la F2 daría un cruzamiento entre una planta alta, de cotiledones amarillos y semilla lisa, y una planta enana, de cotiledones verdes y semilla rugosa, todas en condición homocigota. Asumamos que la planta alta, de cotiledones amarillos y semilla lisa se emplea como madre. Por convención, el progenitor hembra se escribe primero.

Padres: Genotipo EEIIRR x eeiirr
La planta madre puede producir sólo un tipo de gameto: EIR. La planta polinizante también puede producir sólo un tipo de gameto: eir. Por lo tanto,
F1: Genotipo - EeIiRr
Fenotipo - Planta alta, cotiledones amarillos, semilla lisa
Si los tres genes son independientes, las plantas F1 pueden producir 8 tipos de gametos: EIR, EIr, EiR, Eir, eIR, eIr, eiR, eir. Si ocupamos el cuadrado de Punnet, éste tendría 64 casilleros. En este caso, es mejor usar el conocimiento obtenido con un cruzamiento monohíbrido, en el sentido que las proporciones genotípicas en la F2 son 1 homocigoto dominante : 2 heterocigotos : 1 homocigoto recesivo. Entonces, de acuerdo al método del tridente, la F2 es:




"Como era de esperarse, los experimentos progresan lentamente. Al principio, se necesita cierta paciencia; pero más tarde, cuando varios experimentos van desarrollándose simultáneamente, las cosas mejoran. Día tras día, de la primavera al otoño, se renueva el interés que uno tiene, y eso recompensa ampliamente el cuidado que les necesita uno consagrar"
Gregor Mendel

APUNTES DE GENÉTICA GENERAL


Resumen: Descubrimiento de los gametos, óvulos y espermatozoides. Cromosomas y su importancia. Conceptos Generales. Mutación en el Ser Humano. Herencia: Aportaciones. Leyes de Mendel. Las Ideas sobre la herencia antes de Mendel. La Hibridación. Los trabajos de Mendel. La Manipulación de la Herencia. Beneficios de la aplicación de la genética en la Agricultura, la Zootecnia y la Industria. Procesos de inseminación artificial.

Cromosoma, en citología, nombre que recibe una diminuta estructura filiforme formada por ácidos nucleicos y proteínas presente en todas las células vegetales y animales. El cromosoma contiene el ácido nucleico, ADN, que se divide en pequeñas unidades llamadas genes. Éstos determinan las características hereditarias de la célula u organismo. Las células de los individuos de una especie determinada suelen tener un número fijo de cromosomas, que en las plantas y animales superiores se presentan por pares. El ser humano tiene 23 pares de cromosomas. En estos organismos, las células reproductoras tienen por lo general sólo la mitad de los cromosomas presentes en las corporales o somáticas. Durante la fecundación, el espermatozoide y el óvulo se unen y reconstruyen en el nuevo organismo la disposición por pares de los cromosomas; la mitad de estos cromosomas procede de un parental, y la otra mitad del otro. Es posible alterar el número de cromosomas de forma artificial, sobre todo en las plantas, donde se forman múltiplos del número de cromosomas normal mediante tratamiento con colchicina.

QUÉ ENTENDEMOS POR "GENÉTICA"

La genética es una ciencia, y por lo tanto como tal, implica "un conocimiento cierto de las cosas por sus principios y sus causas". Entonces... ¿cuáles son estas cosas que como ciencia la genética estudia?, pues, la "Herencia Biológica", y la "Variación". Y, sus principios y causas, son las "leyes y principios" que gobiernan las "semejanzas" y "diferencias" entre los individuos de una misma "especie".
Trataremos de desglosar la definición de genética de manera aclaratoria, y así ir subiendo uno por uno los peldaños que nos conducen a una mayor complejidad dentro de la misma, que es la "manipulación". Ante todo, es necesario dejar por sentado un concepto tan claro, como sencillo, pero es el que da pie, para luego derivarse en otros tantos conceptos. AI hablar de las características atinentes a toda materia viva, se dice que, "todo ser vivo nace de otro semejante a él", o sea, que posee "caracteres" semejantes a los de su progenitor. Y ¿qué entendemos pues, por "caracteres "? Se trata de cada peculiaridad, cada rasgo, ya sea, morfológico (de forma), funcional, bioquímico (algunos autores incluyen los rasgos psicológicos también) que presenta un individuo biológico.
Y estos "caracteres" o características lo hacen pertenecer a una misma "especie". ("Especie", es un término que, según el Diccionario de la Real Academia Española, se refiere "al conjunto de cosas semejantes entre sí, por tener una o varios caracteres comunes entre sí").
Hasta ahora todo apunta, a que la genética estudia los caracteres semejantes que se transmiten de padres a hijos, aquéllos que los hacen parecer entre sí. Pero sucede que también presentan aquellos caracteres que no son semejantes, que varían, y a los cuales dentro de esta ciencia se los denomina "variaciones", y que también son transmitidos genéticamente, o son influenciados por el medio ambiente, al cual se lo denomina "Paratipo".
Lo que aún sigue oscuro dentro de esta definición, es cómo se transmiten de una generación a otra, estos "caracteres" y estas "variaciones": aquí es donde aparecería el concepto de "gen", término del cual deriva el nombre de esta apasionante ciencia, que es la genética.

¿QUÉ ES UN GEN?
¿DE QUÉ ESTÁ CONFORMADO?,
¿DÓNDE SE ENCUENTRA?,
¿CÓMO SE TRANSMITE DE PADRES A HIJOS?

Las respuestas a estas preguntas, se irán encadenando de tal manera que darán como conclusión, la formación de un ser vivo, un individuo biológico.
Todos los individuos están formados por unidades microscópicas que se agrupan formando tejidos. Estas unidades (células) poseen dentro de sí, un núcleo; es decir, una estructura diferenciada dentro de la célula. En el interior del núcleo se halla una macromolécula (una sustancia química, de la cual hablaremos más adelante) que es la encargada de la información genética.
Llamamos "gen", entonces, a las distintas porciones de esta macromolécula que se ocupan, cada una de ellas, de una característica hereditaria determinada. Aunque la obtención de una característica determinada (por ejemplo, el color de los ojos) es más compleja, y depende de la interacción del material genético con el citoplasma celular, con el medio ambiente (Paratipo), y también de la interacción con otros genes.
El conjunto de genes heredados es lo que se denomina "Genotipo". El "Genotipo" provee la información necesaria para la producción de diversos rasgos; luego éstos se ven influidos por el medio ambiente, y esto dependerá de la vida de cada individuo (por ejemplo, una determinada contextura muscular, se verá más o menos desarrollada de acuerdo con la actividad de cada individuo). De esta interacción con el medio ambiente resulta lo que llamamos "Fenotipo" que es aquello que se aprecia sensorialmente del individuo.
Dijimos que el "gen", estaba compuesto por una macromolécula, el ácido desoxirribonucleico, que se encuentra formado por dos cadenas unidas entre sí, y enrolladas en una espiral.

CIENCIAS DE LA NATURALEZA

En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel publicó los resultados de unas investigaciones que había realizado pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años. Éstas consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se dedicó a cruzar plantas que sólo diferían en una característica externa que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó plantas de semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.
Mendel intuyó que existía un factor en el organismo que determinaba cada una de estas características. Según él, este factor debía estar formado por dos elementos, uno que se heredaba del organismo masculino y el otro del elemento femenino. Además, estos dos elementos consistirían en versiones iguales o diferentes del mismo carácter; cada variación del factor proporcionaría, por ejemplo, un color distinto a la semilla o una longitud de tallo diferente en la planta. Además, tal y como veremos más adelante, algunas versiones serían dominantes respecto a otras. Actualmente a estos factores se les denomina genes, palabra derivada de un término griego que significa «generar», y a cada versión diferente del gen se la denomina alelo. Así el gen que determina, por ejemplo, el color de la semilla en la planta del guisante puede tener dos alelos, uno para las semillas verdes y otro para las semillas amarillas.
Observando los resultados de cruzamientos sistemáticos, Mendel elaboró una teoría general sobre la herencia, conocida como leyes de Mendel.

Primera ley de Mendel
Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los descendientes
de la primera generación son todos iguales entre sí y, a su vez, iguales a uno de sus progenitores, que es el poseedor del alelo dominante. Mendel elaboró este principio al observar que si cruzaba dos razas puras de plantas del guisante, una de semillas amarillas y otra de semillas verdes, la descendencia que obtenía, a la que él denominaba F1, consistía únicamente en plantas que producían semillas de color amarillo. Estas plantas debían tener, en el gen que determina el color de la semilla, los dos alelos que habían heredado de sus progenitores, un alelo para el color verde y otro para el color amarillo; pero, por alguna razón, sólo se manifestaba este último, por lo que se lo denominó alelo dominante, mientras que al primero se le llamó alelo recesivo.

Segunda ley de Mendel
Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en la primera generación (denominada F1), reaparecen en la segunda generación (denominada F2) resultante de cruzar los individuos de la primera. Además la proporción en la que aparecen es de 1 a 3 respecto a los alelos dominantes. Mendel cruzó entre sí los guisantes de semillas amarillas obtenidos en la primera generación del experimento anterior. Cuando clasificó la descendencia resultante, observó que aproximadamente tres cuartas partes tenían semillas de color amarillo y la cuarta parte restante tenía las semillas de color verde. Es decir, que el carácter « semilla de color verde », que no había aparecido en ninguna planta de la primera generación, sí que aparecía en la segunda aunque en menor proporción que el carácter « semilla de color amarillo »

Tercera ley de mendel
Los caracteres que se heredan son independientes entre si y se combinan al azar al pasar a la descendencia, manifestándose en la segunda generación filial o F2. En este caso, Mendel seleccionó para el cruzamiento plantas que diferían en dos características, por ejemplo, el color de los guisantes (verdes o amarillos) y su superficie (lisa o arrugada). Observo que la primera generación estaba compuesta únicamente por plantas con guisantes amarillos y lisos, cumpliéndose la primera ley. En la segunda generación, sin embargo, aparecían todas las posibles combinaciones de caracteres, aunque en las proporciones siguientes: 1/16 parte de guisantes verdes y rugosos, 3/16 de verdes y lisos, 3/16 de amarillos y rugosos y por ultimo 9/16 de amarillos y lisos. Esto le indujo a pensar que los genes eran estructuras independientes unas de otras y, por lo tanto, que únicamente dependía del azar la combinación de los mismos que pudiese aparecer en la descendencia.

La Genética después de Mendel: Teoría Cromosómica de la herencia

A principios de este siglo, cuando las técnicas para el estudio de la célula ya estaban suficientemente desarrolladas, se pudo determinar que los genes estaban formados por ácido (ADN) y además se encontraban dentro de unas estructuras que aparecían en el citoplasma justo antes de cada proceso de división celular. A estas estructuras se las denominó cromosomas, termino que significa « cuerpos coloreados », por la intensidad con la que fijaban determinados colorantes al ser teñidos para poder observarlos al microscopio. Además se vio que estos aparecían repetidos en la célula formando un número determinado de parejas de cromosomas homólogos característico de cada especie, uno de los cuales se heredaba del padre y el otro de la madre. También se pudo comprobar que el número de pares de cromosomas no dependía de la complejidad del ser vivo. Así por ejemplo, en el hombre se contabilizaron 23 pares de cromosomas, mientras que en una planta como el trigo podían encontrarse hasta 28 pares.
En base a estos descubrimientos y a los estudios realizados en 1906 por el zoólogo estadounidense Thomas H. Morgan sobre los cromosomas de la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster), se pudo elaborar la teoría cromosómica de la herencia donde se establecía de manera inequívoca la localización física de los genes en la célula. Gracias a esta teoría se pudo dar también una explicación definitiva a los casos en los que no se cumplían con exactitud las leyes de Mendel anteriormente citadas.
De manera parecida a Mendel, Morgan se dedicó a cruzar de manera sistemática diferentes variedades de moscas del vinagre. Estas moscas ofrecían muchas ventajas con respecto a los guisantes ya que tienen un ciclo vital muy corto, producen una gran descendencia, son fáciles de cultivar, tienen tan sólo cuatro cromosomas y presentan características hereditarias fácilmente observables, como el color de los ojos, la presencia o ausencia de alas, etcétera.

Herencia de genes ligados
La investigación con las moscas del vinagre proporcionó a Morgan evidencias de que los caracteres no eran heredados siempre de forma independiente tal y como había postulado Mendel en su tercera ley. Supuso que al haber solo cuatro cromosomas diferentes, muchos genes debían estar «ligados», es decir, debían compartir el mismo cromosoma y por ello mostrar una Clara tendencia a transmitirse juntos a la descendencia. No obstante, las conclusiones realizadas por Mendel años atrás, no dejaban de ser correctas para los genes «no ligados». Solo la casualidad hizo que Mendel escogiese para los cruces de sus plantas características determinadas por genes situados en cromosomas distintos.

Herencia ligada al sexo
En uno de sus primeros experimentos, Morgan cruzó un macho de moscas de ojos rojos (normales) con una hembra que había encontrado casualmente y que tenia los ojos blancos. Las moscas que obtuvo en esta primera generación o F1 tenían todas los ojos rojos, tal y como se describe en la primera ley de Mendel. Pero cuando cruzó entre si estas moscas para obtener la segunda generación filial o F2, descubrió que los ojos blancos solo aparecían en las moscas macho y además como un carácter recesivo. Por alguna razón, la característica «ojos blancos» no era transmitida a las moscas hembras, incumpliendo, al menos parcialmente, la segunda ley de Mendel. Al mismo tiempo, en sus observaciones al microscopio, Morgan había advertido con extrañeza que entre los cuatro pares de cromosomas de los machos, había una pareja en la que los cromosomas homólogos no tenían exactamente la misma forma. Era como si a uno de ellos le faltase un trozo, por lo que a partir de ese momento a esta pareja se la denominó cromosomas XY. Sin embargo en la hembra, la misma pareja de cromosomas homólogos no presentaba ninguna diferencia entre ellos, por lo que se la denominó cromosomas XX. Morgan pensó que los resultados anómalos del cruzamiento anterior se debían a que el gen que determinaba el color de los ojos se encontraba en la porción que faltaba en el cromosoma Y del macho.
Por tanto, en el caso de las hembras (xx) al existir dos alelos, aunque uno de ellos fuese el recesivo (ojos blancos), el carácter manifestado era el normal (ojos rojos). En los machos, sin embargo, al disponer Únicamente de un alelo (el de su único cromosoma X), el carácter recesivo si que podía ser observado. De esta manera quedaba también establecido que el sexo se heredaba como un carácter más del organismo.

La era de la genética

Desde que su padre murió de cáncer de colon hace seis meses, William Panati, un empresario de Illinois, Estados Unidos, no logra conciliar el sueño. Y es que su bisabuelo, la abuela y el hermano fueron víctimas del tumor. Nada pudieron hacer los médicos para salvar a sus familiares.
La semilla del cáncer de colon se trasmite de padres a hijos, generación tras generación, y unas veces germina y otras permanece latente toda la vida.
Toda su materia gris ronda en torno a una maldita palabra: Cáncer.
Es entonces cuando oye que ciertos investigadores han desarrollado una prueba sanguínea para detectar el gen que provoca la aparición del cáncer de colon. En pocos días los resultados confirman que Panati y sus tres hijas están a salvo del gen.
Panati es uno de los primeros beneficiados de uno de los avances más revolucionarios de la medicina en los últimos tiempos: los marcadores genéticos, pedazos de ADN capaces de rastrear el material genético en busca de genes destartalados.
Esta nueva tecnología - comenta el doctor Jon Beckwith, del Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Escuela Medica de Harvard, Massachusetts se esta permitiendo a los médicos la identificación de individuos que podrán padecer enfermedades genéticas a lo largo de su vida, o que, estando sanos, portan genes defectuosos.
No hace menos de 25 años los especialistas, a la hora de enfrentarse a una enfermedad de origen genético, no podían hacer casi nada. La medicina estaba desarmada.
Tan solo se conocía el número de cromosomas en humanos, su localización en el interior del núcleo y la situación de algunos genes dispersos.
Por ejemplo, el medico recibía a una pareja temerosa de volver a tener un hijo con el síndrome de Tay Sachs - una enfermedad cuyos síntomas son la ceguera y la parálisis seis meses después del nacimiento, que conducen a la muerte del niño antes de los cinco años - o afectado de miopatía de Duchenne, una atrofia muscular que deja a los enfermos postrados para siempre en una silla de ruedas.
Ante esta situación el medico podía únicamente hablar de probabilidades, de los riesgos de que se manifieste o no el gen fatal. Bien poco.
Sin embargo, hoy la ciencia esta empezando a intervenir en los cromosomas, a detectar los genes dañados mediante avisadores químicos, a darles caza con trampas moleculares y a reemplazarlos por otros en perfecto estado, valiéndose de pinzas enzimáticas. Antes estos espectaculares resultados, no es de extrañar que muchos científicos afirmen que estamos en la Era de la Genética.
La aventura de la ciencia daba comienzo en la primavera de 1953, cuando James Watson, que estaba de visita en la Universidad de Harvard, y Francis Crick, que trabajaba en Cambridge, descubrieron - sin realizar un solo experimento - la estructura del ADN, el ácido desoxirribonucleico. Mientras Crick terminaba su tesis doctoral, Watson, encerrado en su laboratorio, construía modelos de hojalata y alambre, para representar de forma tridimensional las complejas uniones entre los átomos.
Con los químicos norteamericanos Pauling y Corey pisándoles los talones, Watson y Crick partieron de unas fotografías del ADN obtenidas por rayos x, y la utilizaron para descubrir que la molécula de ADN esta formada por una doble hélice, es decir, dos largos hilos perfectamente enrollados. Cada hilo se constituye a partir de una secuencia de bases nucleicas, cuatro en concreto - adenina ( A ), guanina ( G ), citosina ( C ) y timina ( T ) -, que representan las letras moleculares del mensaje genético.
Por último, Crick comprobó que, combinando series de tres bases - AGC, AGT, ATA -, lo que se conoce con el nombre de tripletes, se podían obtener más de veinte alternativas distintas, las claves para sintetizar los veinte aminoácidos esenciales para la vida.
Treinta y siete años más tarde, los científicos están empezando a descubrir que en esta hélice se encuentran escritos los secretos de la vida, el envejecimiento, la muerte y enfermedades como el cáncer, los trastornos del corazón, la locura, la depresión, el mongolismo o las malformaciones genéticas.
Ahora sabemos, gracias al desarrollo de la biología molecular, que en los casi dos metros de ADN que se guarda en el núcleo de toda y cada una de las células del cuerpo están los 50.000 a 100.000 genes que dan las órdenes para edificar ladrillo a ladrillo, nuestro cuerpo.
Cada gen tiene una posición determinada y fija en el cromosoma. Lo mismo da que sea el cromosoma de un aborigen australiano, el de un indio del Amazonas o un yuppy de Manhattan. Y cuando los errores aparecen, lo hacen para todos igual. Así, por ejemplo, el mongolismo, también conocido con el nombre de trisomía del cromosoma 21 o síndrome de Down, tiene el mismo origen genético para todos los seres humanos: Un cromosoma de más.
Ya en 1909 el médico ingles Archibald Garrold se percató de que algunos rasgos hereditarios se correspondían con enfermedades metabólicas, que se caracterizaban por la ausencia de una reacción bioquímica conocida.
Garrold propuso que tales trastornos, a los que denomino errores innatos del metabolismo, se debían a la ausencia de la enzima que mediaba la reacción. Este es el caso de la enfermedad conocida como fenilcetonuria
o idiotez fenilpiruvica, en la que el aminoácido fenilalanina no puede transformarse en otro aminoácido similar, la tirosína.
Este pequeño lapsus enzimático se traduce en la acumulación en sangre de una sustancia tóxica, la fenilpiruvato, que en los bebes causa un retraso mental.
Así, si nos detenemos a pensar que un gen sano dirige la síntesis de una proteína sana y juega un papel concreto en el buen funcionamiento del organismo, comprenderemos entonces que si el gen en cuestión presentara un grave defecto, este puede repercutir en la salud de la proteína. ¿Cómo? Pues muy sencillo: impidiendo que se fabrique o que, de lo contrario, presente una anomalía en su estructura que le impida ejercer su trabajo.
Si hemos dicho que existe entre 50.000 y 100.000 genes, esto quiere decir, en potencia, habrá el mismo número de trastornos genéticos.
Los médicos conocen en la actualidad alrededor de 3.500 enfermedades relacionadas con un patrimonio genético imperfecto, y han logrado aislar unos 1.800 genes implicados en la aparición de estos males. Pero, en estos momentos, más de 10.000 investigadores en todo el mundo están rastreando el genoma humano, en busca de nuevos genes. Algunos frutos ya se han recogido. En marzo de este año, un grupo de científicos de la universidad de California en Los Angeles (UCLA), en colaboración con otro equipo del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio, descubrieron una pieza de ADN que contribuye a la aparición del cáncer de colon.
En abril, Ernest P. Noble, de la UCLA, y Kenneth Blum, de la Universidad de Texas en San Antonio, conmocionaron al mundo de la medicina, al anunciar que habían dado caza a un gen en el cromosoma 11, que estaría implicado con algunas formas de alcoholismo.
En julio, un grupo de investigadores británicos del Fondo Imperial para la Investigación del Cáncer y del Consejo de Investigación Médica hacían público el hallazgo del gen que determina el sexo masculino, en una pequeña región del cromosoma sexual Y. Cuando se activa en el embrión, el gen pone en marcha los mecanismos para la formación de los testículos, marcando el sexo definitivo del futuro bebe.
También en ese mismo mes, un grupo de científicos norteamericanos de la Facultad de Medicina John Hopkins, de Baltimore, descubrieron cuatro mutaciones genéticas que parecen ser responsables del siete por ciento de los casos de fibrosis quística o mucoviscosidosis.
Este último avance científico viene a sumarse al descubrimiento de Francis S Collins, de la Universidad de Michigan, y Lap - Chee Tsui, del hospital para niños enfermos de Toronto, Canadá del gen de la mucoviscosidosis en uno de los brazos del cromosoma 7, en septiembre del año pasado. Y en el último número de la revista especializada Journal of National Cancer Institute, un equipo de científicos norteamericanos ha manifestado la posibilidad de un origen gen‚tico para el cáncer de pulmón.
Parece ser que las sorpresas gen‚ticas no van a decrecer ni por un instante.
El año pasado, el Instituto Nacional de la Salud y el Departamento de Energía norteamericano, respaldado por los gobiernos de otros países, pusieron en marcha uno de los proyectos más ambiciosos en la historia de la biología, empresa que ha sido comparada con el proyecto espacial Apolo. Nos referimos al Proyecto Genoma de EE.UU. en el que se han invertido 3.000 millones de dólares para los próximos quince años. Su objetivo: secuenciar el mensaje gen‚tico del ser humano, es decir, determinar ordenadamente la cadena de 3.000 millones de bases que forman la molécula de ADN.
En el centro del asunto está Watson "Ciertamente es un esfuerzo muy caro, pero las recompensas del mapa genético serán inimaginables", vaticina Watson.
Sin embargo, los obstáculos técnicos son importantes. Para hacernos una idea de la magnitud de este proyecto podemos comparar el contenido del ADN con el de la Enciclopedia Británica. Imaginemos que despedazamos en trocitos los tomos de esta enciclopedia y los lanzamos al aire.
¿Se atrevería a recomponer los miles de páginas desmenuzadas? Seguro que no.
Un investigador que decidiera por si solo completar el rompecabezas, letra por letra, necesitaría vivir 60.000 años .
Pues bien, los biólogos solo han descifrado hasta ahora menos de una centésima parte del mensaje escrito en la molécula; es decir, que no han completado ni siquiera un tomo.
Sin la ayuda de las supercomputadoras, el Proyecto Genoma sería una utopía. Para codificar el interminable rosario de letra, se necesitan potentes sistemas informáticos y computadores del calibre del Gray-2.
Cuando la última letra del ADN sea leída, Watson espera que la medicina del siglo XXI sufra una auténtica revolución, en la que se d‚ el salto definitivo del tratamiento a la prevención de enfermedades.
Algunas compañías farmacéuticas han incorporado programas y desarrollado pruebas para diagnosticar taras gen‚ticas, incluso antes del nacimiento.
Hoy los médicos pueden tratar a pacientes en el momento en que aparecen los primeros síntomas de una enfermedad.
En el futuro, los especialistas tendrán a su disposición las armas para identificar los genes que podrían causar algún serio problema en el paciente en cualquier etapa de la vida, y de esta manera sacar ventaja y adelantar soluciones.
Los fumadores, generalmente, padecen serios problemas respiratorios.
Uno de ellos es el enfisema, patología que se caracteriza por la progresiva destrucción de los alvéolos y que llega a interrumpir el intercambio gaseoso.
Pero parece que cuando el enfisema se presenta prematuramente se debe a un defecto gen‚tico conocido con el nombre de deficiencia alfa-l-antitripsina.
La ausencia de esta proteína en la sangre facilita que una enzima liberada por los glóbulos blancos destruya el tejido pulmonar.
En el 95 por ciento de los casos un gen mutado es el responsable.
En el caso del enfisema, aunque las células del hígado siguen produciendo la alfa-l-antitripsina, esta presenta un aminoácido de menos.
Los científicos han conseguido aislar y clonar el gen de la alfa-l-antitripsina, para que se fabrique in vitro.
Pero ¿como es posible detectar un gen concreto dentro del gran laberinto gen‚tico y acusarlo de que es el culpable de una enfermedad concreta? La tarea no es nada sencilla. Puesto que trabajar con la molécula de ADN entera es del todo imposible, el genetista necesita romperla en pedazos manejables.
Pero no puede fracturar el ADN al azar, sino de forma inteligente, utilizando unas tijeras moleculares - llamadas enzimas de restricción -, que cortan el ADN por puntos muy concretos, los puntos de restricción.
Gracias a estas tijeras se pueden obtener fragmentos de ADN con una longitud determinada, medida que difiere de un individuo a otro. Aquí es donde está la clave del éxito: en la diferencia. A estos fragmentos marcadores se los denomina Restriction Fragment Lenght Polymorphism o RFLP.
Se trata del último grito en biotecnología.
Cada RFLP se corresponde con un punto exacto dentro del cromosoma del que se ha extraído.
La idea consiste en encontrar los RFLP que presenten un gran numero de variaciones, para luego utilizarlos en el estudio de familias que padecen una determinada tara gen‚tica. De esta forma se puede desentrañar si los miembros que padecen la enfermedad llevan consecuentemente una variante particular en sus fragmentos de restricción.
Si es as¡, los investigadores pueden concluir que el gen de la enfermedad y el RFLP están ligados: son heredados juntos y por consiguiente pueden ser localizados uno muy cerca del otro.
Esta compleja técnica ha sido la que ha permitido desenmascarar el gen de la mucoviscosidosis, la maníaco - depresión y la esquizofrenia, entre muchas otras.
En noviembre de 1987, Janice Egeland, de la Universidad de Miami, y sus colaboradores anunciaron que habían ligado casos de maníaco - depresión en un buen numero de familias Amish con marcadores RFLP en el cromosoma 11.
Los Amish son una comunidad granjera establecida en el estado de Pensilvania, Estados Unidos, cuyos miembros viven aislados del resto de la sociedad. David Houseman, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, que junto a Daniela Gerhard, de la Universidad de Washington en Saint Louis, confirmaron la relación genética.
A fines de 1988, estallo la segunda bomba, Hugh Gurling y sus colegas, del University College and Middlesex School of Medicine, en Londres, publicaron en la revista Nature el descubrimiento del gen de la esquizofrenia " Tenemos un marcador que revela que el gen defectuoso de la esquizofrenia se halla oculto en el brazo largo del cromosoma 5 ", declaro Gurling. Inmediatamente un segundo grupo de investigadores de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, encabezado por Kenneth Kidd, saliendo en su contra, afirmando que en sus investigaciones no habían no habían encontrado tal relación.

La polémica está en el aire.

Una vez que los expertos han sido capaces de identificar, aislar y clonar genes a su antojo, el siguiente gran paso de la gen‚tica es, sin lugar a dudas, la terapia gen‚tica.
Si un gen está alterado ¿por qué‚ no sustituirlo por otro que funcione correctamente?.
En marzo de 1989, los investigadores norteamericanos Steve Rosenber y Michael Blease, del Intituto Nacional del Cáncer, y French Anderson, del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, anunciaron su intención de llevar a cabo un intercambio de genes entre seres humanos, concretamente en enfermos terminales del cáncer.
Los genes trasplantados no habían sido diseñados para tratar a los pacientes, sino para que actuaran como marcadores de las células que les fueron inyectados, concretamente unos linfocitos asesinos llamados infiltradores de tumores, encargados de aniquilar las células cancerígenas.
Las víctimas del cáncer murieron, pero la transferencia fue un éxito.
“Nosotros queremos conseguir para nuestros pacientes lo que no pueden alcanzar por si solos ", dice Blease, una autoridad en una enfermedad gen‚tica llamada deficiencia en adenosindesaminasa o ADA.
Se trata de una enfermedad neurológica letal que afecta a los recién nacidos y que está asociada a problemas de agresividad, automutilación y a la destrucción de los riñones.
La pasada primavera, Blease junto a un equipo de colabores propuso al Instituto Nacional de la Salud la transfusión del gen para esta proteína en sus pacientes de ADA. De autorizarse, esta sería la primera terapia gen‚tica en la historia de la medicina.
Otras aplicaciones que se pueden desprender del conocimiento del genoma humano no resultan menos apasionantes, como son las prueba de paternidad y la búsqueda de criminales.
Hace seis años Cetus Corp descubrió una técnica mediante la que se podían obtener millones de copias de un trozo de ADN de forma sencilla y rápida.
Desde 1987, esta tecnología, conocida como ampliación enzimática del ADN o PCR ( Polymerase Chain Reaction ), ha sido requerida por la policía norteamericana en mas de un millar de crímenes, para identificar al culpable por el rastro biológico- semen, saliva, pelos ... - que deja junto a la víctima.
Pero volviendo a las enfermedades gen‚ticas, la meta de los genetistas en los próximos años es la de dar caza a los genes implicados en la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la hipertensión, la obesidad, el cáncer y el SIDA.
Habrá que estar muy atentos.

Enfermedades y Genes

Con la ayuda de las sondas gen‚ticas, los médicos ya pueden rastrear el ADN en busca de genes defectuosos, responsables de una infinidad de males.
Parte de estos genes han sido desenmascarados, aislados y clonados.
He aquí algunos junto a las enfermedades que desencadenan.

Hemofilia:
Deficiencia del proceso normal de coagulación sanguínea.
Está causada por la ausencia de una proteína coagulante.
El gen fue aislado y clonado en 1984.

Alcoholismo:
En marzo de 1990, investigadores de Utah, EE.UU., anunciaban que un gen localizado en el cromosoma 11 podría estar implicado en el desarrollo de este mal.

Corea de Huntington:
Trastornos neurológicos, como perdida de memoria y movimientos incontrolados.
El gen se halla en el cromosoma 4.

Anemia Falciforme:
Mal causado por la fabricación de hemoglobina defectuosa, incapaz de transportar el oxigeno en la sangre. El gen mutante fue aislado en 1980.

Mucoviscosidosis:
O fibrosis quística.
Gen anómalo encontrado en el año 1990 en el cromosoma 7.
Afecta a miles de niños, ocasionándoles trastornos respiratorios y digestivos.

Hipotiroidismo Congénito:
Afecta aproximadamente a unos 80 niños en Chile, provocando retraso mental profundo si no es detectado antes de los seis meses.

Determinante del Sexo:
En julio de 1991, biólogos británicos anunciaban que el sexo del embrión viene determinado por la activación de un gen hallado en el cromosoma masculino Y.

Retraso Mental del X - Frágil :
Se trata de la causa hereditaria m s frecuente de retraso mental.
Se caracteriza por una especie de ruptura de uno de los brazos del cromosoma X.
Se esta buscando el gen correspondiente.

Miopatia de Duchenne:
Atrofia muscular que aparece hacia los dos años de edad y desemboca en una parálisis total.

Maníaco - Depresión:
También llamada enfermedad bipolar, afecta a un 2 por ciento de la población.
El gen responsable fue localizado en 1987, en el cromosoma 11.

Esquizofrenia:
Afecta al 1 por ciento de la población.
En 1989 psiquiatras de la Universidad de Londres encontraron el gen de la locura en una región del cromosoma 5.

Síndrome de Lesch Nyhan:
Ceguera y parálisis.
Aparece con una frecuencia de 1 en 3000 en las poblaciones judías originarias en Europa Central.

El gen clonado en 1980.
Deficiencia de ADA
Existen 100 casos declarados en el mundo, la terapia gen‚tica a punto para corregir el gen.

Malformaciones Congénitas:
El riesgo de una embarazada tenga un hijo con una malformación gen‚tica en el nacimiento es del cuatro por ciento.

Entre los casos más comunes se destacan:

Hidrocefalia:
Tamaño desmesurado de la cabeza debido a la acumulación excesiva de liquido en el interior del cráneo.

Microcefalia:
Cabeza pequeña y generalmente deforme, ocasionada por un subdesarrollo de la caja craneal.

Labio Leporino:
Presencia en el recién nacido de una gran hendidura en el labio.

Ano Imperfecto:
Deformidad conocida también como imperforación. El bebe nace sin ano.

Espina Bífida:
Defecto del tubo neural que consiste en una anomalía en el cierre de uno o más vértebras.

Genética Moderna

Actualmente los importantes avances producidos en las técnicas de investigación científica han permitido resolver gran parte de las incógnitas que, durante mucho tiempo, han permanecido sin respuesta en el campo de la genética.
Entre los progresos más importantes podemos citar el descubrimiento de la estructura en doble hélice del ADN, efectuado en 1953 por los biólogos Watson y Crick, descubrimiento que sentó las bases de la moderna biología molecular. Dentro ya de este campo y en años recientes, se ha conseguido dilucidar el mecanismo por el cual se interpreta la información contenida en el ADN. El contenido de esta información se ha visto que depende del orden en el que se disponen los distintos tipos de ácidos nucleicos para formar las cadenas de ADN. Esta secuencia es leída del mismo modo que se leen las distintas letras del alfabeto que componen una palabra, y se interpretan según un conjunto de reglas válidas para todos los seres vivos y descubiertas muy recientemente, que reciben el nombre de código genético. Mediante un proceso denominado trascripción, esta secuencia es copiada con exactitud en una molécula de ADN y transportada a los ribosomas del citoplasma. En estos orgánulos la información se traduce mediante un complejo proceso denominado biosíntesis proteica por el cual se originan las complejas proteínas que componen la materia viva.
Otros progresos importantes realizados en el campo de la genética son: el descubrimiento de las mutaciones y su influencia en los seres vivos; el origen de las enfermedades hereditarias y su posible curación; la elaboración de mapas cromosómicos describiendo exactamente la información genética de algunos organismos; la posibilidad de manipular dicha información artificialmente mediante la ingeniería genética, etcétera. Los avances producidos en este último campo son de tal magnitud que sus aplicaciones están planteando numerosos problemas desde el punto de vista ético, a causa de las importantes repercusiones que puede llegar a tener sobre el futuro de la especie humana.

BIOTECNOLOGÍA:
CIENCIA Y TÉCNICA PARA EL FUTURO

Las biotecnologías consisten en la utilización de bacterias, levaduras y células animales en cultivo, cuyo metabolismo y capacidad de biosíntesis son orientados hacia la fabricación de sustancias específicas. Las biotecnologías permiten, gracias a la aplicación integrada de los conocimiento y las técnicas de la bioquímica, la microbiología y la ingeniería química aprovechar en el plano tecnológico las propiedades de los microorganismos y los cultivos celulares. Permiten producir a partir de recursos renovables y disponibles en abundancia gran número de sustancias y compuestos.
Aplicadas a escala industrial las tales biotecnologías constituyen la bioindustria, la cual comprende las actividades de la industria química: síntesis de sustancias aromáticas saborizantes, materias plásticas, productos para la industria textil; en el campo energético la producción de etanol, metanol, biogas e hidrógeno; en la biomineralurgia la extracción de minerales. Además en algunas actividades cumplen una función motriz esencial: industria alimentaria (producción masiva de levaduras, algas y bacterias con miras al suministro de proteínas, aminoácidos, vitaminas y enzimas); producción agrícola (donación y selección de variedades a partir de cultivos de células y tejidos, especies vegetales y animales transgénicas, producción de bioinsecticidas); industria farmacéutica (vacunas, síntesis de hormonas, interferones y antibióticos); protección del medio ambiente (tratamiento de aguas servidas, transformación de deshechos domésticos, degradación de residuos peligrosos y fabricación de compuestos biodegradables).
Los procesos biotecnológicos más recientes se basan en las técnicas de recombinación genética así como en el empleo de enzimas y células inmovilizadas. Las moléculas de "ADN recombinado" son elaboradas fuera de las células vivas, uniendo segmentos de ADN natural o sintético a moléculas de ADN que pueden replicarse luego en una célula viva. El principio consiste en reunir un ADN "nativo" y un ADN "extraño" en un vector y, a continuación, introducir el vector en una célula huésped donde podrá multiplicarse. La población así obtenida constituye un clon de "células transformadas" que pueden expresar el mensaje genético extraño que han incorporado y por ende, producir proteínas específicas en gran cantidad. Entre otras ya se sintetizan en bacterias -la célula huésped- proteínas de gran valor económico como la insulina, la hormona del crecimiento y los interferones.

MANIPULACIÓN GENÉTICA

Antes de adentrarnos en el tema de la "manipulación genética", hace falta una introducción, para aclarar una serie de cuestiones y así también realizar una trayectoria hasta llegar a la "manipulación", la cual es en realidad uno de los últimos peldaños que en la actualidad, se desprende de la genética como ciencia.
Quizá, luego de tomar conocimiento de algunas nociones elementales, podamos percibir que ciertas cuestiones, que desde hace un tiempo atrás pululan en las historias de ciencia ficción, ya no nos resultan tan descabelladas, ni tan ficcionales, sino que podrían ser un atisbo hacia una ciencia que se proyecta al futuro; con actualidad, que tiene sus raíces históricas en un pasado no tan lejano; allá por el año 1865, cuando un monje agustino, llamado Gregor Mendel, profesor de historia natural y física, presentaba un informe con sus descubrimientos, ante la Sociedad Científica de Brun. En ese momento acababan de nacer las bases de la genética.
La manipulación genética es "la introducción de genes extraños en una célula"; siendo esta célula generalmente un embrión; o sea el producto del huevo fecundado. Recuérdese que se llama "huevo" o "cigoto"; cuando la célula sexual femenina, el óvulo, es fecundado por la célula sexual masculina, el espermatozoide. La fecundación se realiza en el aparato genital femenino, más específicamente, en las trompas uterinas (en el ser humano, se produce en la parte superior de las trompas). Este nuevo huevo o cigoto no tiene al principio, un solo núcleo, sino dos, uno es el pronúcleo del espermatozoide, y otro, es el pronúcleo del óvulo que lo conformaron (luego éstos se unirán para formar el núcleo del huevo). Dicho huevo se extrae del aparato genital, y fuera del mismo, se le introduce material genético, que son fragmentos de ADN. contenidos en los genes. El lugar específico donde se realiza esta inoculación es, en el pronúcleo masculino del huevo. Al introducir material genético extraño, se pretende producir nuevos caracteres hereditarios que no estaban en el material genético original.
Es importante aclarar que es éste el único estadio de la vida animal en el que un mensaje genético extraño, puede ser aceptado. Estos huevos con material genético extraño incorporado, reciben el nombre de "huevos manipulados", habiéndose realizado, como dijimos, esta serie de maniobras, en el exterior del aparato genital, luego de lo cual, se lo vuelve a reimplantar en el útero de la hembra.
Esta técnica se realiza mayormente en mamíferos, más específicamente, en ratones, ya que tienen mayor aceptación para someterse a este tipo de "manipulaciones".
Se piensa que las "manipulaciones" abrirían un camino para la creación de nuevas especies, con un rendimiento mejor o con una crianza menos costosa; y por otro lado, servirían para el reforzamiento, en una especie determinada, de ciertos caracteres, ampliando el campo de la Biología experimental, más precisamente, de la Biología Molecular.
Otros de los beneficios en que esto redituaría, podría ser, la importancia del estudio de algunos aspectos del desarrollo embrionario, que hasta la actualidad se desconocen.

Ingeniería genética

Método que modifica las características hereditarias de un organismo en un sentido predeterminado mediante la alteración de su material genético. Suele utilizarse para conseguir que determinados microorganismos como bacterias o virus, aumenten la síntesis de compuestos, formen compuestos nuevos, o se adapten a medios diferentes. Otras aplicaciones de esta técnica, también denominada técnica de ADN recombinante, incluye la terapia génica, la aportación de un gen funcionante a una persona que sufre una anomalía genética o que padece enfermedades como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o cáncer.
La ingeniería genética consiste en la manipulación del ácido desoxirribonucleico, o ADN. En este proceso son muy importantes las llamadas enzimas de restricción producidas por varias especies bacterianas. Las enzimas de restricción son capaces de reconocer una secuencia determinada de la cadena de unidades químicas (bases de nucleótidos) que forman la molécula de ADN, y romperla en dicha localización. Los fragmentos de ADN así obtenidos se pueden unir utilizando otras enzimas llamadas ligasas. Por lo tanto, las enzimas de restricción y las ligasas permiten romper y reunir de nuevo los fragmentos de ADN. También son importantes en la manipulación del ADN los llamados vectores, partes de ADN que se pueden autorreplicar (generar copias de ellos mismos) con independencia del ADN de la célula huésped donde crecen. Estos vectores permiten obtener múltiples copias de un fragmento específico de ADN, lo que hace de ellos un recurso útil para producir cantidades suficientes de material con el que trabajar. El proceso de transformación de un fragmento de ADN en un vector se denomina clonación, ya que se producen copias múltiples de un fragmento específico de ADN. Otra forma de obtener muchas copias idénticas de una parte determinada de ADN es la reacción de la polimerasa en cadena, de reciente descubrimiento. Este método es rápido y evita la clonación de ADN en un vector.

Terapia génica
La terapia génica consiste en la aportación de un gen funcionante a las células que carecen de esta función, con el fin de corregir una alteración genética o enfermedad adquirida. La terapia génica se divide en dos categorías. La primera es la alteración de las células germinales, es decir espermatozoides u óvulos, lo que origina un cambio permanente de todo el organismo y generaciones posteriores. Esta terapia génica de la línea germinal no se considera en los seres humanos por razones éticas. El segundo tipo de terapia génica, terapia somática celular, es análoga a un trasplante de órgano. En este caso, uno o más tejidos específicos son objeto, mediante tratamiento directo o extirpación del tejido, de la adición de un gen o genes terapéuticos en el laboratorio, junto a la reposición de las células tratadas en el paciente. Se han iniciado diversos ensayos clínicos de terapia genética somática celular destinados al tratamiento de cánceres o enfermedades sanguíneas, hepáticas, o pulmonares.

Beneficios
La ingeniería genética tiene un gran potencial. Por ejemplo, el gen para la insulina, que por lo general sólo se encuentra en los animales superiores, se puede ahora introducir en células bacterianas mediante un plásmido o vector. Después la bacteria puede reproducirse en grandes cantidades constituyendo una fuente abundante de la llamada insulina recombinante a un precio relativamente bajo. La producción de insulina recombinante no depende del, en ocasiones, variable suministro de tejido pancreático animal. Otra aplicación importante de la ingeniería genética es la fabricación de factor VIII recombinante, el factor de la coagulación ausente en pacientes con hemofilia. Casi todos los hemofílicos que recibieron factor VIII antes de la mitad de la década de 1980 han contraído el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o hepatitis por la contaminación viral de la sangre utilizada para fabricar el producto. Desde entonces se realiza la detección selectiva de la presencia de VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) y virus de la hepatitis C en los donantes de sangre, y el proceso de fabricación incluye pasos que inactivan estos virus si estuviesen presentes. La posibilidad de la contaminación viral se elimina por completo con el uso de factor VIII recombinante. Otros usos de la ingeniería genética son el aumento de la resistencia de los cultivos a enfermedades, la producción de compuestos farmacéuticos en la leche de los animales, la elaboración de vacunas, y la alteración de las características del ganado.

Riesgos
Mientras que los beneficios potenciales de la ingeniería genética son considerables, también lo son sus riesgos. Por ejemplo, la introducción de genes que producen cáncer en un microorganismo infeccioso común, como el virus influenza, puede ser muy peligrosa. Por consiguiente, en la mayoría de las naciones, los experimentos con ADN recombinante están bajo control estricto, y los que implican el uso de agentes infecciosos sólo se permiten en condiciones muy restringidas. Otro problema es que, a pesar de los rigurosos controles, es posible que se produzca algún efecto imprevisto como resultado de la manipulación genética.

Ingeniería genética
1. En ingeniería genética, los científicos utilizan enzimas de restricción para aislar un segmento de ADN que contiene un gen de interés —por ejemplo, el gen que regula la producción de insulina.
2. Un plásmido extraído de su bacteria y tratado con la misma enzima de restricción puede formar un híbrido con estos extremos 'pegajosos' de ADN complementario.
3. El plásmido híbrido se reincorpora a la célula bacteriana, donde se replica como parte del ADN celular.
4. Se pueden cultivar un gran número de células hijas y obtener sus productos genéticos para el uso humano.

EL SECRETO DE LA VIDA

El descubrimiento de todos los genes humanos permitirá curar desde el cáncer hasta el sida. Pero podría abrir la puerta a la discriminación.
El nuevo milenio no se iniciará en el 2000, como todos creen, sino en el 2005. Es que ese arlo culminará el 'Proyecto Genoma Humano", considerado el mayor desafío científico de todos los tiempos o -cuanto menos- el más espectacular desde el 'Proyecto Manhattan ". Después de 15 años de búsqueda frenética, los científicos de todo el mundo enrolados en el Proyecto habrán descubierto todos y cada uno de los jeroglíficos inscritos en nuestros 100.000 genes, es decir, habrán descifrado el genoma humano.
La biblia biológica del Homo sapiens estará en ese momento lista para ser hojeada de adelante para atrás, al derecho y del revés. Cualquiera podrá convertirse entonces en un hereje, modificando la letra de la naturaleza. Para bien o para mal.

CLONACION.
Obtener seres humanos idénticos ya es técnicamente posible. Tal vez pueda fabricarse en el futuro un individuo desde cero en el laboratorio.

Que es el PGH
• El Proyecto Genoma Humano se inició en 1990 en los Estados Unidos y se extendió bajo la sigla Hugo) a laboratorios moleculares de todo el mundo.
• Se lo compara con el Proyecto Manhattan, por el desafío enorme que implica y las nuevas tecnologías que originará en el campo de la biología y de la informática (almacenamiento y procesamiento de miles de millones de datos)
Dentro del ácido desoxiribonucleico (ADN) que compone los genes, se encuentran las instrucciones para fabricar cada proteína del organismo. Esto significa que la llave maestra para poner en funcionamiento -o sacar de circulación- una célula o un órgano está en los genes. "Claro que esas órdenes sólo constituyen el 3 % del ADN de las células. El 97 % restante es una incógnita", apunta George Cohen (75)., jefe de Biologia Molecular del instituto Pasteur, en París.
Una vez que los científicos tengan en sus manos el libro completo de la vida, las instrucciones genéticas podrán ser decodificadas, reparadas o reformuladas. Antes o después del nacimiento de un individuo.

"El Proyecto Genoma Humano será el punto de partida de una nueva biología", anticipa Mariano Levin (44), investigador del instituto de Genética y Biología Molecular (INGEBI). "Asistiremos a una violenta aceleración del conocimiento y entraremos de lleno en la era de la revolución genómica, que influirá profundamente en todos los aspectos de la vida", se entusiasma el científico argentino que lidera el proyecto para estudiar el genoma del parásito que causa el Mal de Chagas.
"El nacimiento de la medicina molecular preventiva permitirá evitar los efectos de mutaciones genéticas y abrirá caminos para curarlas", revela Levin. Muchas de las 4000 enfermedades hereditarias encontrarán, por fin, la oportunidad del olvido. El reemplazo de genes dañados por sanos servirá para tratar incluso infecciones y cánceres (ver recuadro).

Candidatas al Service
• Sida
• Distrofia muscular
• Corea de Huntington
• Diabetes
• Fibrosis quistica
• Hemofilia
• Tumores cerebrales

Riesgo.
Claro que, al abrir esta caja de Pandora, también podrán escapar pesadillas. La eugenesia, que promueve la selección de los individuos "mejores" y la eliminación de los considerados "peores" surgió en Inglaterra hace dos siglos y tuvo su remake durante el nazismo. En el futuro, cuando el catálogo completo de los genes circule por la superautopista informática. ¿Quién se resistirá a la tentación de producir un niño perfecto, con un pequeño toquecito en los genes que controlan la Inteligencia, la estatura, el color del cabello...?
Elegir el sexo de un niño; eliminar las "taras" de un puñado de individuos; negar atención médica a quienes porten anomalías; y dar empleo únicamente a los que no tienen perspectivas genéticas de enfermar ; todas estas alternativas figurarán algún día en los estantes de los burócratas.

A Medida.
Sonia entrará al Inmaculado hospital sin mirar a los costados. Se Dirigirá al consultorio de tercera edad y abrirá la puerta.
- "Quiero un bebé de piel clara, ojos verdes, 3 kilos, con un coeficiente intelectual superior a la media y altura suficiente para jugar al básquet", solicitará a la recepcionista.
Nueve meses después -la gestación todavía será un trámite aconsejable, aunque no imprescindible-, el sonrosado producto de una exacta combinación de óvulo y espermatozoide mamará de sus turgentes pechos, conservados en su mejor forma gracias a un cocktail de hormonas.
Después de una carrera de ejecutiva top, Sonia sonreirá satisfecha. Se dirá a si misma que un niño con sus propios genes, corregidos y mejorados, era el único deseo que le faltaba concretar. Y hacerlo a los 65 años habrá sido la mejor decisión de su vida.

Mapas.
Uno de los objetivos del PGH es encontrar la localización exacta de cada gen en los cromosomas.

Catalogo.
La fantasía parece hoy Irreal, ya que nadie ha logrado todavía introducir o manipular con precisión un gen dentro de una célula de un embrión para producir en él un rasgo determinado. Con todo, la Inexistencia de un método que permita acometer estos malabarismos genéticos hoy - y la improbabilidad de que una técnica tan sofisticada se consiga mañana - no implica que en un futuro lejano no se puedan diseñar niños a medida del propio deseo.
Lo único cierto es que si el gigantesco proyecto que hoy transcurre casi inadvertido en laboratorios moleculares del mundo llega a buen fin, los científicos tendrán ante sus ojos la lista perfectamente ordenada de los 3 mil millones de pares de letras (bases químicas ) que constituyen los genes humanos, junto con el mapa de su localización en los cromosomas.
"La finalización del Proyecto Genoma Humano (PGH) será en realidad el comienzo de una empresa aún más importante: entender qué hacen y cómo interactúan las proteínas producidas según las órdenes de cada uno de esos genes", dice Daniel Goldstein (56), profesor de Biología en la UBA y en la Universidad de Harvard. "Se podrán diseñar racionalmente drogas para actuar sobre una proteína alterada o utilizar a los mismos genes como fármacos".
Los biomédicos teclearán su password e ingresarán sin mayores obstáculos al programa que contiene las claves para arreglar casi cualquier defecto orgánico. ¿Cuál es el maldito gen responsable de que la piel lozana se transforme en eso tan parecido a una naranja, conocido como celulitis? ¿Qué gen hay que "encender para que un niño aprecie las matemáticas? Las respuestas a éstas y otras preguntas vendrán en forma de comprimidos, inyecciones y células transformadas en el laboratorio. Las genes serán las medicamentos del futuro.

Juegos.
Al conocer el orden y la combinación en que se ubican los cuatro ladrillos químicos -guanina, adenina, citosina, timina- que componen el ADN, los expertos podrán jugar sin problemas al Scrabel celular. Con un simple "sácame de aquí esta timina" o un "hazme el favor de incluir dos guaninas extras en el brazo corto del cromosoma 11", los biotecnólogos del futuro tendrán bajo control la salud y la enfermedad.

Clones.
¿Se fabricará alguna vez un ejército de clones humanos, perfectamente idénticos en su aspecto físico y sus aspiraciones psíquicas, como imaginó AIdous Huxley en "Un mundo feliz"? "Se han hecho estos experimentos en ranas o en plantas pero no en seres humanos. Sin embargo, este upo de clonaje no requiere ningún avance de ingenieria genética sino conocimientos de embriología que ya están disponibles", dice Alberto Kornblihtt (41), profesor de Biología Molecular en la UBA.
"Es posible pensar en fabricar réplicas de un individuo, del mismo modo en que se podría congelar un embrión y hacerlo despertar dentro de 200 años", continúa el investigador del INGEBI. "Pero eso no tiene nada que ver con el PGH ni con la ingeniería genética. Hoy no estamos más cerca de 'Un mundo feliz’ que cuando fue escrito, varias décadas atrás", insiste Korblihtt.
Por su parte, Goldstein sostiene sin dudar que "no va a existir ningún problema tecnológico para obtener individuos idénticos a partir de una célula somática. También se va a poder sintetizar un individuo desde cero, a partir de sus elementos químicos".

Ricos Y Famosos.
Uno de los grandes interrogantes que plantea el PGH es a quién le pertenecerán los descubrimientos. Hasta poco tiempo atrás, nadie dudaba de que los genes eran patrimonio de la humanidad, y por lo tanto nadie podía adueñarse de ellos. Pero el dinero y la ambición pueden más que otros pruritos. Ya se han presentado solicitudes de patentamiento para miles de pares de porciones de ADN.
"Las empresas condicionan su apoyo a la investigación a cambio de cierto tipo de propiedad de las secuencias genéticas obtenidas", confesa Mariano Levin. "Tengo la sensación -desliza el consultor en biotecnología Alberto Díaz (53)- de que no se llegará al patentamiento de las secuencias de genes pero si se patentarán sus posibles usos y aplicaciones".

Discriminación.
El mayor riesgo que generará el PGH es la segregación de los individuos según su perfil genético. En el futuro, la gente portará una tarjeta de identidad que ¿contendrá su nombre y su huella genética. Las compañías aseguradoras se negarán a cubrir a aquéllos que tengan, por ejemplo, una alta probabilidad de desarrollar un cáncer. Los empleadores no tomarán a quienes tengan genes "inconvenientes" para el trabajo, por más que el aspirante no exprese ningún síntoma en ese momento o quizás nunca llegue a enfermar.
"Poco a poco, se está creando la idea de que tener una mutación genética es sinónimo de enfermedad, y ese determinismo es absolutamente falso", insiste Goldstein. En el futuro, la gente se va a querer hacer diagnósticos genéticos para cualquier cosa, y eso les va a traer grandes problemas: desde la angustia de una sentencia que podría o no cumplirse a largo plazo, hasta el despido del trabajo o la marginación.
"La información genética deberá ser confidencial. Si se hiciera pública o si entrara en las bases de datos de las empresas, provocaría todo tipo de discriminaciones", dice Kornblihtt.
Según George Cohen, es imprescindible continuar creando comités de bioética y discutir leyes regulatorias. "La única vacuna para evitar un mal uso de la ciencia -concluye Levin- es educar éticamente a los científicos e informar a la gente".

¿Quién tiene derecho a conocer nuestros secretos biológicos ?

Atrapado por los genes.
La salud es el más preciado de los bienes, y también el más íntimo. Pero, ¿podemos estar seguros de que el médico va a mantener en secreto todo lo que le contamos? John Mayfield y Joseph Vlacovsky eran dos marines ejemplares. Jamás habían desobedecido una orden, pues en su corta carrera militar aprendieron lo que significaba la obediencia en uno de los cuerpos más duros del mundo. Sin embargo, a mediados del año pasado se atrevieron a decir "no, señor”, se negaron a cumplir un mandato. El acontecimiento sucedió cuando sus superiores los requirieron para hacerles una prueba de ADN. El registro de la huella genética es obligatorio para todos los soldados en los Estados Unidos desde 1992. Los dos marines se enfrentan ahora a un juicio en la Corte Suprema militar. El Ejército esgrime que las pruebas de ADN son indispensables para la identificación de los soldados caídos en combate. Los afectados piensan que se ha violado un derecho a la intimidad.

¿Quién tiene razón?
En la Argentina no hay una legislación al respecto. Sin embargo, hay profesionales, como la doctora Susana Turyk, presidenta de la Sociedad Argentina de Genética, que opinan que todo aspecto que involucre a la genética tiene que estar dentro del marco de la legalidad, pero también dentro del marco ético como en toda práctica médica. En cualquier caso, se supone que todos los datos obtenidos de nuestro ADN son considerados exclusivamente médicos y no pueden utilizarse para otro fin que no sea la salud del afectado o la investigación medica pero existen algunos matices que, a menudo, dan lugar a la ambigüedad.

Vacío Legal:
Pocos países reconocen en su legislación el tráfico de huellas genéticas o las nuevas tecnologías de simulación informática del ADN.

Cada vez hay mas personas interesadas en nuestros genes.
El primero es sencillo: las pruebas de ADN pueden ser utilizadas en un juicio o en una investigación policial, por lo que dejan de ser sólo médicas.
El segundo matiz es más complejo. Según el responsable de la Sección de Bioética del Consejo de Europa, Carlos de Sola, reconoce cuatro grupos de personas que hipotéticamente reclamarían su derecho a acceder a los datos de la herencia de un individuo: "Primero, los miembros de su familia, sobre todo si se trata de su mujer y ésta quiere saber, por ejemplo, si sus futuros hijos son susceptibles a heredar alguna enfermedad. Segundo, las personas que tienen una relación económica con el sujeto (especialmente laboral). Tercero, la sociedad (por ejemplo, en los trámites para la identificación de un delincuente). Cuatro, los investigadores médicos".

¿No es demasiada la gente interesada en nuestros genes?
Al fin y al cabo, no hay que olvidar que el ADN porta la información más intima del sujeto. Tanto es así, que los, que los datos desprendidos de él puede no conocerlos ni su propio portador.
Los problemas han empezado a surgir en algunos países, como en los Estados Unidos, por ejemplo, donde ciertas compañías de seguros han exigido conocer la predisposición genética de sus asegurados a sufrir enfermedades, para reconsiderar sus contratos o aumentar las tarifas. En otras ocasiones, algunas empresas pretendieron descarta a aquellos de sus empleados cuyo ADN no fuera recomendable.
¿Qué se puede hacer para evitar estos abusos? La doctora Ann Cavoukian, del Comisariado de Protección de la Vida Privada del Canadá, invoca un nuevo derecho: La autodeterminación informativa. Para ella, "es esencial garantizar el control sobre la información genética propia. Solamente el portador de los genes tiene derecho a decidir si éstos deben tomarse, utilizarse y revelarse”.

La salud pública prevalece sobre la privada.
Claro que las cosas no son siempre tan sencillas. ¿Qué pasará cuando la información genética pueda ser necesaria para erradicar una enfermedad de alcance público?
¿Qué prevalecerá entonces, el derecho individual o el colectivo?
Mientras se solventan estas pequeñas deficiencias, algunos expertos en bioética reunidos recientemente por el Journal of he American Medical Association (JAMA) proponen cuatro medidas para garantizar la intimidad. "Un banco de datos de ADN no debe ser usado sin informar públicamente de las intenciones y el impacto futuro de ese uso. No se pueden tomar muestras genéticas sin el consentimiento previo del sujeto afectado, que debe tener siempre acceso a los resultados. Las muestras sólo se pueden utilizar para su fin original y no para otros secundarios. Los individuos cuya información genética sea archivada deberán ser advertidos de cualquier dato que afecte a su salud futura."
El problema, en cualquier caso, sigue sin estar resuelto y tendrá que pasar mucho tiempo hasta que las leyes aseguren el buen uso de nuestros genes. No se debe perder de vista que la investigación genética aún está en sus albores. Es cierto que, como recuerda Carlos de Sola, "la información sobre el genoma de un individuo representa la más intima expresión de cuantos factores endógenos intervienen en su salud actual y futura. Por ello, debe estar especialmente protegida. Pero también es, verdad que, cuando se complete el mapa genético humano, se podrá tener la llave para curar unas 4.000 enfermedades hereditarias, algunas de ellas muy graves. De ese modo, nuestros genes traspasarían el ámbito de lo intimo y se convertirían en una cuestión de salud pública. ¿Cómo vamos a impedir su conocimiento y uso, entonces? El tiempo resolverá este dilema.

Hay que guardar el anonimato de los experimentos.
Por el momento, una preocupación más actual y evidente es el uso de otro tipo de datos relacionados con la salud. En concreto, la cantidad de información que un médico recibe de su paciente y queda almacenada en
los ficheros clínico. Todo individuo tiene derecho a conocer su historia clínica y a no aplicarse un tratamiento, excepto en los casos en los que prevalece la salud pública: por ejemplo, cuando se detecta una epidemia. En tanto, el expediente de un paciente sólo puede ser conocido por él mismo, por sus médicos y por sus familiares, en ciertos casos. También puede ser utilizado por otros profesionales de la salud para fines de investigación científica. En este último punto lo importante es que el nombre del enfermo se separe totalmente de la investigación. Para ello, pueden utilizarse protocolos de anonimato, como, por ejemplo. Etiquetar con números
en lugar de con nombres y guardar estos últimos en sobres cerrados. Es, sin duda, responsabilidad de los hospitales o clínicas disponer las medidas suficientes para que sus historias clínicas estén siempre a buen recaudo.

De herencia, una gran biblioteca.
La información genética está codificada en largas secuencias de cuatro bases o letras de la vida: adenina, guanina, citosina y timina. Hasta la fecha, se ha leído el ADN completo de virus, bacterias y levadura.

En la recta final del Proyecto Genoma, los científicos esperan identificar un gen a diario.
En la tapa del número de MUY que tiene en sus manos aparece un bebé recién nacido junto a un titular que describe una situación casi idílica: "Las enfermedades que nunca tendrá: el diagnóstico precoz y las nuevas terapias génicas anuncian el fin de miles de dolencias hereditarias, incluido el cáncer". Es cierto que el pequeño no padecerá el síndrome de Down, ni el síndrome de frágil x -la causa más frecuente de retraso mental- ni la fibrosis quística o mucoviscidosis -dolencia que afecta a miles de niños, ocasionándoles severos trastornos digestivos y respiratorios- ni corea de Huntington -una enfermedad neurodegenerativa que aparece en edad adulta-. Pero el bebé no las padecerá porque, de lo contrario, probablemente no habría nacido. Sus padres, portadores del gen del Huntington, decidieron concebirlo mediante fertilización in vitro, para someterlo, antes de ser implantado, a una batería de pruebas cromosómicas y análisis genéticos. Afortunadamente, todos dieron negativo.
"Hasta ahora, la única posibilidad de evitar el alumbramiento de niños con enfermedades genéticas, malformaciones congénitas o anomalías cromosómicas era la realización de un diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o biopsia de corion, técnicas que permiten extraer células embrionarias del seno materno. Si se detecta que el feto porta una alteración severa, en España existe la opción de interrumpir el embarazo", dice el doctor Juan Bernar, responsable del Area de Genética de la unidad FIV y Genética Humana del Hospital Ruber Internacional de Madrid.
La doctora Susana Turyk, presidenta de la Sociedad Argentina:
Genética Médica, señala que en ese sentido no sucede lo mismo en nuestro país. Pues la legislación contempla la posibilidad interrumpir el embarazo por causas fetales en los casos en donde peligra la vida de la embarazada o cuando existe un caso de una mujer insana, ejemplo, una mujer que padece una deficiencia mental y que es violada.

Los embriones con alteraciones genéticas son desechados.
Sin embargo, el moderno diagnóstico preimplantacional hace posible la transferencia al útero de embriones que se ha comprobado que son sanos. Si, por el contrario, los análisis cromosómicos y genéticos ponen en evidencia una anomalía muy grave son desechados, ya que por el momento es imposible de corregir la inmensa mayoría de dolencias genéticas catalogadas hasta la fecha, que superan las 6.000.
Las técnicas desarrolladas al abrigo del Proyecto Genoma Humano, el enorme desafío internacional cuyo objetivo es secuenciar o leer los 3.000 millones de bases o letras que integran la molécula de la herencia humana –el ADN-, han permitido cuadruplicar la tasa descubrimientos de genes humanos. Estas secuencias de ADN que contienen la información necesaria para fabricar proteínas aparecen implicadas en la génesis de enfermedades hereditarias. La hipertensión, el mal de Alzheimer, el Parkinson, la psicosis maníaco-depresiva, dolencias coronarias, la diabetes y otros procesos crónicos, que afectan a más del 10 por ciento de población adulta, tienen un fuerte componente genético.
La actividad investigadora de los laboratorios y centros de genética es tan frenética que casi a diario hallan un nuevo gen de los entre 100.000 y 150.000 que se encuentran integrados en los cromosomas.
Sin duda alguna, el ritmo seguirá acelerándose en los próximos años. "Cuando nos aproximemos a la recta final, lo que está previsto que ocurra en los albores del próximo siglo, esperamos que cada hora se secuencia un gen", señala Francis Collins, director del Centro Nacional para la investigación del Genoma Humano, en los Estados Unidos, que hace hincapié en los avances decisivos que se han producido en la última década y, en concreto, a lo largo de 1996.
Razones no le faltan. A principios de año, el equipo de Jean Weissenbach, de la empresa francesa Genethon y del CNRS, y el de Eric lander, del Instituto Tecnológico de Massachusetts, en los Estados Unidos, presentaron en la revista Nature el primer mapa genético humano que allanaba el camino para la identificación de múltiples genes patógenos. Y, hace poco, la revista Science publicó un atlas actualizado del genoma humano con información acerca de más de 16.000 genes.

Los expertos navegan por el ADN con la ayuda de mapas.
En líneas generales, un mapa genético consiste en un diagrama que describe las relaciones cromosómicas de miles de secuencias de ADN, conocidas como marcadoras, dependiendo de cómo se separan y recombinan a lo largo de generaciones humanas. En el mapa obtenido por Lander y Weissenbach, las secuencias marcadoras se corresponden con los denominados microsatélites, unos fragmentos genéticos que se repiten a lo largo de la molécula de ADN. Estos diagramas se complementan con los llamados mapas físicos, que no son otra cosa que la representación gráfica de la posición de un gen dentro de un cromosoma.
Con los dos tipos de mapas es posible encontrar rápidamente el lugar donde se esconden los genes asociados con una enfermedad. De este modo, Graeme Bell y sus colegas de la Universidad de Chicago, en los Estados Unidos, han aislado dos genes -uno en el cromosoma 12 y otro en el 20- implicados en una forma de diabetes hereditaria que afecta a personas jóvenes, según han anunciado en la revista Nature del mes de diciembre.

Hallado un gen implicado en el cáncer de próstata.
Este hallazgo se produce apenas un mes después de que Patrick Walsh, de la Escuela de Medicina Johns Hopkins, en Baltimore, publicara en Science el descubrimiento en el cromosoma 1 de un gen -e1 HPCI- ligado al cáncer de próstata hereditario, el tumor más frecuente en los varones.
La localización del HPC1 constituye el primer paso para su identificación. "Lo primero que tenemos que hacer ahora es donar el gen -es decir, obtener muchas copias de él- y secuenciarlo. Esto nos permitirá después saber cómo la mutación de este gen incrementa el riesgo de sufrir este tumor", dice Walsh.
No menos interesante ha sido el hallazgo de un segundo gen del cáncer de mama y ovario -e1BRCA2- y la identificación por primera vez de un fragmento de ADN implicado en la aparición de la enfermedad de Parkinson, un trastorno degenerativo del sistema nervioso que se manifiesta por la lentitud y escasez de movimientos, temblores y rigidez muscular. Se estima que el 25 por ciento de las personas afectadas por este mal heredan el gen defectuoso, que ha sido detectado en el brazo largo del cromosoma 4, según el investigador Zach Hall, de los institutos Nacionales de la Salud estadounidenses.
La avalancha de datos acerca de la molécula de la vida parece no tener freno. En los centros de investigación ya se aíslan de forma rutinaria mutaciones genéticas asociadas con la aparición de enfermedades hereditarias. Los genes encontrados son inmediatamente patentados para así, según los científicos, sufragar y estimular las investigaciones y evitar la ocultación de aquellas secuencias de ADN que encierran un valor médico.
Por su lado, los laboratorios de genética compiten en el desarrollo y la puesta en el mercado de sencillos tests genéticos que detecten en los pacientes la mutación del gen que los predispone a sufrir un determinado mal y a acortarles la esperanza de vida.
Análisis para males hereditarios como la fibrosis quística, el cáncer de mama, la anemia falciforme, el mal de Alzheimer y el cáncer de colon están siendo desarrollados o ya se utilizan, al menos, en ensayos clínicos.

Los resultados de los tests son difíciles de interpretar.
La posibilidad de comercialización de algunas de estas pruebas en los Estados Unidos ha suscitado acalorados debates entre genetistas y bioéticos, ya que la interpretación de los resultados es harto imprecisa, como sucede con la del análisis para el gen BRCA1, que está implicado en el cáncer de mama hereditario. Muchas mujeres
que saben que son portadoras de una versión alterada del gen, que acarrea un riesgo -no una certeza- del 85 por ciento de padecer el tumor, se han extirpado los pechos.

Genes con dueño.
La mayoría de las patentes de genes humanos han sido presentadas por laboratorios y centros privados, seguidos de las instituciones públicas. Para los de los derechos humanos, la comercialización de secuencias de nuestro ADN es inadmisible.
Resultados de las pruebas: denegación de seguros de vida y sanitarios, rechazo laboral. Esto ya es una realidad, como se demuestra en un trabajo publicado en la revista Science de diciembre por Charira Kozma, de la Universidad de Georgetown, en Washington.


Autor:
Juan Andrés Toselli